重組人腦利鈉肽聯(lián)合左西孟旦治療急性心力衰竭病人護理相關(guān)指標的Meta分析

，，，，，，

急性心力衰竭(acute heart failure,AHF)多發(fā)于老年人群,是一種常伴有肺部毛細血管楔壓增加、心臟輸出減少、組織充血等癥狀的臨床綜合征[1]。我國AHF發(fā)病率為0.23%～0.37%，其中65歲以上老年人群AHF發(fā)病率為6%～10%。AHF在確診后住院病死率為3%，60 d病死率為9.6%,2年和5年病死率分別高達30%和60%[1]。目前臨床上多采用利尿藥、血管擴張藥及正性肌力藥物增加AHF病人的心輸出量(CO)以穩(wěn)定其血流動力學(xué)、降低心臟前后負荷[2]。傳統(tǒng)正性肌力藥物(如洋地黃類、磷酸二酯酶抑制劑或β受體激動劑)在提高心肌收縮力的同時也增加了心肌耗氧量和心律失常的風險，提高了病人的遠期病死率,在臨床應(yīng)用中受到不同程度的限制[3]。重組人腦利鈉肽(recombinant human brain natriuretic peptide，rhBNP)、左西孟旦(levosimendan,Levo)是目前公認的2種治療AHF的新型藥物，已被列入AHF治療指南[4]。rhBNP作為內(nèi)源性腦利鈉肽(BNP)人工合成類似物,具有利尿、利鈉、舒張血管、增加心排出量、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的功能，而無直接正性肌力作用[5]，其治療AHF 的有效性和安全性已得到大量研究證實[5-8]。Levo是一種具有提高心肌收縮力和擴張血管雙重功效的新型正性肌力藥物，以鈣依賴的方式與心肌肌鈣蛋白C結(jié)合，增加肌絲對鈣的敏感性，改善血流動力學(xué)，抑制線粒體三磷酸腺苷(ATP)依賴的K+通道，保護心肌細胞[9-10]。研究表明：rhBNP聯(lián)合Levo治療AHF具有顯著的協(xié)同作用，能改善血流動力學(xué)障礙，提高左心室射血分數(shù)(LVEF)，增強病人活動能力，改善預(yù)后[10-11]。本研究通過對rhBNP聯(lián)合Levo治療AHF的隨機對照試驗(RCT)相關(guān)護理指標進行系統(tǒng)評價，旨在為AHF的治療護理提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標準

1.1.1 研究類型

國內(nèi)外公開發(fā)表的RCT。

1.1.2 研究對象

明確診斷為心力衰竭的成年病人(年齡≥18周歲)。

1.1.3 干預(yù)措施

試驗組采取rhBNP聯(lián)合Levo治療AHF；對照組采取常規(guī)治療或空白對照，數(shù)據(jù)均予以合并。

1.1.4 結(jié)局指標

①生命體征指標，如呼吸頻率(RR)、心率(HR)、收縮壓(SBP)、動脈血氧飽和度(SaO2)；②24 h尿量；③不良反應(yīng)(頭痛、低血壓、惡心嘔吐、低血鉀、胃腸道癥狀、腎功能不全、心律失常、皮疹、主動脈內(nèi)球囊反搏)；④心臟病監(jiān)護病房(CCU)住院時間。

1.1.5 排除標準

①組間均衡性差，無可比性，自身對照研究、歷史對照研究；②綜述、質(zhì)性研究、動物性實驗和藥理性研究等；③研究對象除心力衰竭的基礎(chǔ)疾病外還伴有惡性腫瘤 、明顯精神病史及其他器質(zhì)性病變；④干預(yù)前未做基線比較或基線比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義；⑤不能提供本研究所需要的有效結(jié)局指標和統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)、信息不全、數(shù)據(jù)不完整或有誤、無明確的納入和排除標準、統(tǒng)計方法不正確；⑥重復(fù)發(fā)表的文獻。

1.2 檢索策略

同時或單獨使用“新活素”“重組人腦利鈉肽”“凍干重組人腦利鈉肽”“奈西利肽”“重組人腦鈉素”“左西孟旦注射液”“左旋西孟旦”“左西孟坦”“急性心力衰竭”為檢索詞在中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫 (VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫 (CBM)、中國知網(wǎng) (CNKI)檢索中文文獻；使用“rhBNP”“nesiritide”“recombinant human brain natriuretic peptide”“l(fā)evosimendan”“simendan”“acute heart failure”“AHF”“randomized controlled trial”“RCT”為檢索詞在PubMed、EMBASE、Cochrane Library(via OVID)檢索外文文獻。文獻發(fā)表時間限定為建庫至2016年11月。

1.3 文獻篩選和資料提取

由2名研究者獨立對文獻進行篩選并進行數(shù)據(jù)提取，提取數(shù)據(jù)包括作者、發(fā)表年限、樣本量、年齡、疾病類型、心功能分級、基礎(chǔ)治療措施、干預(yù)藥物及劑量、結(jié)局指標。數(shù)據(jù)提取過程中如有不同意見，集體討論解決。

1.4 文獻質(zhì)量評價

使用改良后的JADAD量表進行質(zhì)量評價[12]，最高分為7分，最低分為0分。目前認為，1分～3分為低質(zhì)量，4分～7分為高質(zhì)量。質(zhì)量評價過程中，如有不同意見，采用集體討論的方式解決。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3.1 軟件進行數(shù)據(jù)分析。異質(zhì)性檢驗，若研究間無顯著異質(zhì)性(P>0.1，I2<50%)，選用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，若存在顯著異質(zhì)性(P≤0.1，I2≥50%),則選用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果以相對危險度(RR)或均方差(MD)、95%置信區(qū)間(95%CI)和P值作為有效的系統(tǒng)評價指標。若無法判斷異質(zhì)性來源，則放棄Meta分析，采用描述性研究。P≤0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。繪制漏斗圖分析是否存在文獻發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

初步檢索到1 025篇文獻，剔除重復(fù)文獻，剩余112篇文獻。閱讀主題和摘要初篩后，依照納入和排除標準最終獲得8篇RCT文獻[11,13-19],共571例病人被納入Meta分析，其中試驗組286例，對照組285例；英文文獻1篇[11]，中文文獻7篇[13-19]。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1，納入研究的基本特征見表1。

2.2 納入研究的質(zhì)量評價(見表2)

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 生命體征

2.3.1.1 呼吸頻率

4項RCT[15-16,18-19]研究了rhBNP聯(lián)合Levo治療AHF對呼吸頻率的影響,研究間異質(zhì)性較小(I2=30%，P=0.23)，采用固定效應(yīng)模型進行分析，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-1.35，95%CI(-2.67,-0.02)，P=0.05]，見圖2。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果

表2 納入隨機對照試驗的質(zhì)量評價

圖2 試驗組與對照組病人呼吸頻率比較的Meta分析

2.3.1.2 心率

4項RCT[15-16,18-19]研究了rhBNP聯(lián)合Levo治療AHF對心率的影響，研究間異質(zhì)性較大(I2=92%,P<0.000 01)，探討異質(zhì)性可能與各研究基礎(chǔ)用藥、有無并發(fā)癥、心力衰竭程度不一有關(guān)，不予合并，采用描述性分析，2項研究[16,18]顯示：試驗組病人心率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表1 納入研究的基本特征

2.3.1.3 收縮壓

4項RCT[15-16,18-19]研究了rhBNP聯(lián)合Levo治療AHF對收縮壓的影響,研究間異質(zhì)性(I2=0%,P=0.69)，采用固定效應(yīng)模型進行分析，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-3.43，95%CI(-6.04,-0.83)，P=0.010]，見圖3。

圖3 試驗組與對照組病人收縮壓比較的Meta分析

2.3.1.4 動脈血氧飽和度

4項RCT[15-16,18-19]研究了rhBNP聯(lián)合Levo治療AHF對動脈血氧飽和度的影響,研究間異質(zhì)性(I2=0%,P=0.75)，采用固定效應(yīng)模型進行分析，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=0.77，95%CI(0.20,1.34),P=0.008]，見圖4。

圖4 試驗組與對照組病人動脈血氧飽和度比較的Meta分析

2.3.2 24 h尿量

2項RCT[15-16]研究了rhBNP聯(lián)合Levo治療AHF對24 h尿量的影響,研究間異質(zhì)性較大(I2=92%，P=0.000 6)，探討異質(zhì)性可能與各研究基礎(chǔ)用藥、有無并發(fā)癥、心力衰竭程度不一有關(guān)，不予合并，采用描述性分析，1項研究[16]顯示：試驗組病人24 h尿量多于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)。

2.3.3 不良反應(yīng)

6項RCT[11，13-15，17，19]研究了rhBNP聯(lián)合Levo治療AHF對不良反應(yīng)的影響,研究間異質(zhì)性(I2=0%,P=0.95)，采用固定效應(yīng)模型進行分析，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.06，95%CI(0.76,1.50),P=0.72]，按不良反應(yīng)類別進行亞組分析，兩組頭痛、低血壓、惡心嘔吐、低血鉀、胃腸道癥狀、腎功能不全、心律失常、皮疹、主動脈內(nèi)球囊反搏差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，見圖5。

圖5 試驗組與對照組病人不良反應(yīng)比較的Meta分析

2.3.4 CCU住院時間

2項RCT[18-19]研究了rhBNP聯(lián)合Levo治療AHF對CCU住院時間的影響，研究間異質(zhì)性(I2=0%，P=0.65)，采用固定效應(yīng)模型進行分析，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-4.70，95%CI(-6.96,-2.44)，P<0.000 1]，見圖6。

圖6 試驗組與對照組病人心臟病監(jiān)護病房住院時間比較的Meta分析

2.4 發(fā)表性偏倚評估

基于rhBNP聯(lián)合Levo治療AHF病人的不良反應(yīng)繪制漏斗圖，檢驗文獻發(fā)表性偏倚，漏斗圖分析顯示：各點分布基本均勻、對稱，可以認為文獻無明顯發(fā)表性偏倚存在，見圖7。

圖7 病人不良反應(yīng)漏斗圖

3 討論

Meta分析結(jié)果顯示：rhBNP聯(lián)合Levo可以降低病人收縮壓、升高動脈血氧飽和度，改善病人生命體征及臨床狀況，與藍淦秋等[20-21]Meta分析結(jié)果一致。原因可能是rhBNP通過基因工程體外合成BNP，體外合成的BNP與內(nèi)源性BNP具有相同的氨基酸序列、空間結(jié)構(gòu)和生物學(xué)作用[22]，可以升高細胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)水平，促進平滑肌細胞舒張，擴張動脈和靜脈，降低心臟前后負荷。張文博等[23-25]研究也證明：rhBNP與硝酸甘油或安慰劑相比能更快地改善血流動力學(xué)，有效降低肺毛細血管楔壓。Levo作為一種鈣離子增敏劑，與肌鈣蛋白結(jié)合后不僅可以在不增加心率、心肌耗氧量的前提下使心肌收縮力增強，還可以激活A(yù)TP敏感的鉀通道，擴張血管[26]。本研究結(jié)果還顯示：rhBNP聯(lián)合Levo可以增加治療安全性、減少病人心臟病監(jiān)護病房住院時間，原因可能是rhBNP聯(lián)合Levo可以降低病人血管外肺水指數(shù)、提高心臟指數(shù)和左心室射血分數(shù)、改善病人血流動力學(xué)、糾正病人心肌缺血狀態(tài)，緩解病人AHF癥狀[18，24-25，27]。此外，Wang等[28]認為：由rhBNP通過基因工程體外合成BNP后，一方面可以拮抗內(nèi)皮素、去甲腎上腺素，擴張腎小球的入球小動脈，提高腎小球濾過率，產(chǎn)生明顯的利尿、利鈉作用；另一方面可以拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)，具有利鈉排水、降壓的作用，此與本研究結(jié)果不一致，可能與本研究入選病例少、隨訪時間短有關(guān)。

4 本研究的局限性與展望

①本研究納入的大部分是中文文獻，可能存在選擇性偏倚；②納入文獻只有8篇，其中3篇文獻為高質(zhì)量文獻，5篇為低質(zhì)量文獻，樣本量偏少，所有文獻均提到采用隨機分組方法，但個別文獻對于隨機方法的描述不夠全面，盲法和分配隱藏交代不清楚；③各研究選取的結(jié)局指標不同，部分Meta分析異質(zhì)性較大，可能與基礎(chǔ)用藥、基礎(chǔ)疾病的嚴重程度有關(guān)；④部分陰性結(jié)果未報道，可能存在發(fā)表偏倚；⑤rhBNP聯(lián)合Levo治療AHF的死亡率等預(yù)后結(jié)局尚不明確，今后在研究中應(yīng)提高研究的方法學(xué)質(zhì)量，開展高質(zhì)量、大樣本、多中心的RCT以獲得更為有力的循證依據(jù)。

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