辛伐他汀對COPD患者肺功能、血清IL—17、IL—13及脂聯素的影響

[摘要] 目的 探討辛伐他汀對慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的肺功能、血清IL—17、IL—13及脂聯素的影響。 方法 對照組采用常規治療，治療組在此基礎上加辛伐他汀，觀察兩組治療前后肺功能、血清IL—17、IL—13及脂聯素變化情況。 結果 COPD患者組血清IL—17、IL—13水平較健康組顯著升高（P < 0.01）；而FEV1%、FEVl/ FVC及脂聯素水平則顯著降低（P < 0.01）；治療組治療后血清IL—17、IL—13較治療前顯著降低，FEV1%、FEVl/ FVC及脂聯素水平則顯著升高（均P < 0.01）；治療后組間比較，血清IL—17、IL—13、脂聯素、FEV1%及FEVl/ FVC差異也有統計學意義（均P < 0.05）；炎癥介質IL—17、IL—13和脂聯素的含量與患者FEV1%、FFEVl/FVC均顯著相關。 結論 辛伐他汀治療能改善COPD患者肺功能，升高脂聯素水平并降低IL—17、IL—13水平，辛伐他汀對COPD的治療機制可能與抑制炎癥介質有關。

[關鍵詞] 辛伐他汀；慢性阻塞性肺疾病；肺功能；白介素17；白介素13；脂聯素

[中圖分類號] R563.8 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673—9701（2012）26—0061—03

Influnce of Simvastatin on lung function and serum IL—17，IL—13， adiponectin in patients with chronic obstructive pulmonary diseases

GUO Xinyue

Department of Respiratory Medicine， Yuanjiang City People's Hospital， Hunan Province， YuanJiang 413000， China

[Abstract] Objective To explore the influence of lung function and serum IL—17， IL—13， adiponectin treated by Simvastatin on COPD patients. Methods The control group was treated only with conventional therapy， and the treatment group was given Simvastatin besides conventional therapy. Observed the change of lung function and serum IL—17， IL—13， adiponectin before and after treated in the two groups. Results The serum IL—17， IL—13 levels of COPD group were higher than the healthy control group（P < 0.01）， while the levels of FEV1%，FEVl/FVC and adiponectin was converse； The nerve levels of IL—17， IL—13 after Simvastatin treatment were significant lower than before treatment in the treatment group， FEV1% and FEVl/FVC and adiponectin were significant higher than before treatment （all P < 0.01）； The serum level of IL—17， IL—13， adiponectin were significant correlation with FEV1%， FEVl/FVC in patients with COPD. Conclusion Simvastatin treatment can improve the lung function， adiponectin levels， and reduce the IL—17， IL—13 levels in patients with COPD， the mechanism of simvastatin in treatment of COPD may have relevant with inhibit mediators of inflammation.

[Key words] Simvastatin； Chronic obstructive pulmonary diseases； Lung function； IL—17； IL—13； Adiponectin

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種氣道受限不完全可逆、肺實質和肺血管的慢性非特異性炎癥，呈進行性發展，此過程與肺部對煙霧等有害氣體或有害顆粒的多種異常炎癥介質的釋放有關，其患病率和病死率近年呈增長趨勢，嚴重影響患者的勞動能力和生活質量[1]。他汀類藥物為3—羥基3—甲基戊二酰輔酶A（HMG—CoA）還原酶抑制劑，是當前最強效的降血膽固醇藥物，臨床廣泛應用于高脂血癥、冠心病等，近來研究發現他汀類藥物除降脂作用外，尚具有抗炎抗氧化等作用，能減少COPD患者的發病率和病死率[2]。本研究旨在探討通過辛伐他汀干預后，比較不同組間IL—17、IL—13、脂聯素及肺功能差異，以此評估辛伐他汀對炎癥的抑制作用及對肺功能的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象

2011年6月～2012年6月在我院呼吸內科住院的96例慢性阻塞性肺疾病患者，均符合中華醫學會呼吸病學會2007年頒布的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》的診斷標準[3]，即主要根據吸煙等高危因素史、臨床癥狀、體征及肺功能檢查等綜合分析確定。其中男56例，女40例，年齡41～84歲，平均 （67.8±10.5）歲，均有咳嗽、咳痰加重癥狀，并伴有不同程度的呼吸困難。均排除急性創傷或感染、微血管病變和眼底血管瘤、出血、滲出、增生等糖尿病視網膜病、糖尿病腎病以及合并嚴重疾病，如惡性腫瘤、多器官功能衰竭等其他疾病。96例慢性阻塞性肺疾病患者隨機分為治療組和對照組各48例。治療組中男29例，女19例，年齡58～82（65.8±13.7）歲，病程6～25年；對照組中男27例，女21例，年齡60～83（66.2± 13.5）歲，病程5～27年。健康組為我院體檢中心健康體檢者96例，男54例，女42例，年齡61～82（ 67.9±12.8）歲，均無心臟病、COPD以外的其他肺疾病及其他系統慢性病變。各組年齡、性別比較和病程比較，差異無統計學意義（P > 0.05），具可比性。

1.2 治療方法

治療組均和對照組給予常規治療：給予吸氧、解痙平喘、止咳化痰、抗凝等治療。治療組在COPD常規治療基礎上給予口服辛伐他汀（浙江京新藥業，國藥準字H20300207）40 mg，每晚1次，頓服；對照組給予口服安慰劑，每晚1次，頓服，治療4周。于治療前后記錄肺功能指標、IL—17、IL—13及脂聯素的含量。

1.3 研究方法

所有研究對象均晨起空腹靜脈取外周血 5 mL，治療組均和對照組均于治療4周再次采血，3000 rpm離心15 min分離血清置—20 ℃保存待測。采用ELISA方法檢測各組血清IL—17、IL—13及脂聯素水平，試劑盒均由美國Linco有限公司提供，嚴格按說明書進行測定。肺功能測試：測定前24 h不使用支氣管舒張劑，應用ST—95型肺功能儀測定COPD患者的第一秒用力呼氣容積占預計值的百分比（FEV1%）及第一秒用力呼氣容積占用力肺活量的百分比（FEVl/FVC）。

1.4 統計學分析

采用的SPSS 16.0軟件分析，數據采用均數±標準差（x±s）表示，計量資料組間比較采用完全隨即設計的t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；直線相關分析采用Pearson相關分析。P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 COPD患者組與健康組肺功能、血清IL—17、IL—13及脂聯素水平的比較

COPD患者組血清IL—17、IL—13水平較正常對照組顯著升高（P < 0.01）；而FEV1%、FEVl/FVC及脂聯素水平則顯著降低（P < 0.01）；見表1。

2.2 兩組治療前后肺功能、血清IL—17、IL—13及脂聯素水平比較

COPD患者對照組治療后血清IL—17、IL—13含量較治療前下降，而FEV1%、FEVl/FVC及脂聯素含量較治療前增高，但差異無統計學意義（均P > 0.05）；治療組治療后血清IL—17、IL—13含量較治療前顯著降低，而FEV1%、FEVl/FVC及脂聯素含量較治療前顯著增高（均P < 0.01）。見表2。

2.3 IL—17、IL—13、脂聯素與肺功能相關性分析

IL—17、IL—13、脂聯素及與肺功能指標水平經正態性檢驗，均屬正態分布，其相關性使用Pearson相關系數進行分析，結果顯示：脂聯素水平與IL—17、IL—13水平呈明顯負相關（r = —0.623；r = —0.656；P < 0.01），IL—17與IL—13水平呈明顯正相關（r = 0.709，P < 0.01）；炎癥介質IL—17、IL—13的含量與患者FEV1%（r = —0.431；r = —0.412；P < 0.01） 、FEVl/FVC（r = —0.468；r = —0.388；P < 0.01）均呈顯著負相關，而脂聯素的含量與患者FEV1%（r = 0.547；P < 0.01）、FEVl/FVC（r = 0.536；P < 0.01）均呈顯著正相關。

3 討論

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種慢性氣道炎癥性疾病，氣道炎癥是COPD 病理改變的重要特征，因此引起氣道炎癥損傷的有關機制與氣流阻塞的發生與發展必定存在重要聯系。近年來研究發現許多細胞因子參與了COPD氣道炎癥，細胞因子介導的氣道炎癥是其重要發病機制之一。當機體受到吸煙、感染及環境污染等因素刺激時，引起許多炎癥細胞和結構細胞（如中性粒細胞、巨噬細胞、單核細胞等）活化釋放多種細胞因子和炎癥介質[4]。炎癥細胞與細胞因子相互作用，觸發瀑布式的級聯反應，并作用于效應細胞，導致氣道黏液腺的增生和黏液的過度分泌，肺泡壁破壞及纖維化以及氣道結構重建[5]。白細胞介素17（IL—17）是新近發現的細胞因子，它主要是通過CXC趨化因子的釋放調控中性粒細胞在呼吸道的募集和激活，參與呼吸道的炎癥反應，IL—17可能在COPD的發病機制中發揮重要作用。動物實驗中IL—13可不依賴于IL—4而單獨誘發氣道高反應性，在缺乏炎性細胞募集或黏液產物時，IL—13還能直接作用于呼吸道結構細胞導致氣道高反應性，與哮喘的發病機制有關，部分COPD患者也存在氣道高反應性， IL—13可能參與了COPD的發展[6]。脂聯素亦稱脂肪細胞補體調節蛋白，是新近發現的一種由apM1基因編碼的脂肪細胞分泌的一種激素蛋白，有研究發現氣道上皮細胞也能分泌脂聯素，并通過自分泌或旁分泌途徑對COPD炎癥反應過程有潛在的調節作用，參與了COPD的全身和氣道炎癥過程，可作為一種新的炎癥標志物[7]。肺功能檢查是判斷氣流受限的客觀指標，以FEV1%、FEV1/FVC降低確定。辛伐他汀除降脂作用外，尚有抗感染、抗氧化及免疫調節等作用，其在COPD的潛在的治療中作用越來越受到重視。本研究觀察辛伐他汀對慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者肺功能及血清IL—17、IL—13及脂聯素的影響，探討其在COPD治療中抗炎作用及機制，為辛伐他汀治療COPD尋找理論依據。

本研究結果表明，COPD患者組血清IL—17、IL—13水平較正常對照組顯著升高（P < 0.01）；而FEV1%、FEVl/FVC及脂聯素水平則顯著降低（P < 0.01），提示COPD患者存在著血清IL—17、IL—13和脂聯素異常表達和釋放，且存在肺功能損害，說明IL—17、IL—13和脂聯素共同參與了COPD炎癥的發生、發展。COPD是一種以中性粒細胞浸潤為主要特征的炎癥性疾病，其病情進展與氣道內中性粒細胞的數量增多有關，APN與IL—17能通過刺激支氣管上皮和纖維母細胞，誘導TNF—α、IL—6和IL—8等炎癥因子的釋放，也有研究表明IL—13能夠促進人支氣管上皮細胞釋放IL—8，而IL—8又可激活氣道內的中性粒細胞趨化和聚集，這可能是它們在COPD氣道炎癥反應中的作用機制[6—8]。我們的研究還顯示COPD患者對照組治療后血清IL—17、IL—13含量較治療前下降，而FEV1%、FEVl/FVC及脂聯素含量較治療前增高，但差異無統計學意義（均P > 0.05）；治療組治療后血清IL—17、IL—13含量較治療前顯著降低，而FEV1%、FEVl/FVC及脂聯素含量較治療前顯著增高（均P < 0.01），提示辛伐他汀可降低 COPD 中炎癥因子IL—17、IL—13水平表達，增強抗炎性因子脂聯素活性，抑制 COPD 慢性炎癥，延緩 COPD 的發生發展，從而改善患者肺功能，起到一定的治療作用。Keddissi等[9]發現，他汀類類藥物對吸煙和已戒煙的人群的肺功能具有保護作用，辛伐他汀能減緩50%患者肺功能下降，其原因可能是他汀類類藥物發揮了抗炎效應，與我們的研究結果相符，辛伐他汀治療和預防COPD 慢性炎癥的作用機制可能是辛伐他汀能抑制肺部多種炎癥細胞的募集和趨化，抑制炎癥細胞釋放炎癥因子，從而減輕氣道炎癥反應和肺泡結構的破壞，進而緩解COPD的進展。也有研究表明，辛伐他汀除對中性粒細胞的促炎癥反應有直接作用外，還可通過抑制STAT/JAK旁路來降低白介素—17（IL—17）、白介素—13（IL—13）和其他促炎因子的水平，起到抗炎作用[10，11]。本實驗對COPD患者血清IL—17、IL—13、脂聯素炎癥因子含量與患者的肺功能FEV1%、FEVl/FVC進行直線相關分析，結果顯示：IL—17、IL—13、脂聯素及與肺功能指標水平經正態性檢驗，均屬正態分布，其相關性使用Pearson相關系數進行分析，結果顯示：脂聯素水平與IL—17、IL—13水平呈明顯負相關（r = —0.623；r = —0.656；P < 0.01），IL—17與IL—13水平呈明顯正相關（r = 0.709，P < 0.01）；炎癥介質IL—17、IL—13的含量與患者FEV1%（r = —0.431；r = —0.412；P < 0.01） 、FEVl/FVC（r = —0.468；r = —0.388；P < 0.01）均呈顯著負相關，而脂聯素的含量與患者FEV1%（r = 0.547；P < 0.01） 、FEVl/FVC（r = 0.536；P < 0.01）均呈顯著正相關，表明IL—17、IL—13及脂聯素共同參與了COPD氣管炎癥反應，它們互相促進，加速局部炎癥的發生發展，使肺臟反復損傷與修復、引起肺臟纖維化的發生，最終導致氣道結構的重塑和氣流阻塞，嚴重影響肺臟功能。

綜上所述，IL—17、IL—13及脂聯素可能共同參與了COPD氣道及全身非特異性炎癥，導致氣道的狹窄。辛伐他汀能通過抗炎癥介質及細胞因子IL—17、IL—13及脂聯素等環節起到抗炎作用，延緩了COPD患者的肺功能下降，從而降低了發病率和病死率。

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（收稿日期： 2012—07—05）