確定新藥最大耐受劑量中的貝葉斯方法及改進(jìn)

　　摘要：在研究了新藥第I階段臨床試驗(yàn)最大耐受劑量估計(jì)方法的基礎(chǔ)上，闡述了貝葉斯方法在該方面的應(yīng)用與改進(jìn)，根據(jù)對(duì)每次改進(jìn)的優(yōu)勢(shì)與不足的分析，指出了今后試驗(yàn)設(shè)計(jì)改進(jìn)的方向。
　　關(guān)鍵詞：第I階段臨床試驗(yàn) 最大耐受劑量 貝葉斯方法
　　中圖分類號(hào)：O212文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號(hào)：1672-3791（2012）09（c）-0178-02
　　任何一種新藥在得到許可上市之前，都必須經(jīng)過大量科學(xué)、規(guī)范的臨床試驗(yàn)，以證明該藥對(duì)某種疾病治療的安全性和有效性。新藥的臨床試驗(yàn)通常包括三個(gè)階段，第I階段臨床試驗(yàn)主要是研究人對(duì)新藥的耐受性，提出初步的、安全有效的給藥方案，以指導(dǎo)下一階段的臨床試驗(yàn)。試驗(yàn)中根據(jù)預(yù)先設(shè)計(jì)的劑量，從初始安全劑量開始，逐漸加大，一般為6～8個(gè)劑量組。試驗(yàn)對(duì)象主要是健康志愿者，也可選擇部分病人，統(tǒng)稱受試者。一般而言，該階段所需受試者為20～80例。
　　本文討論的內(nèi)容是在給定劑量組的前提下，貝葉斯方法在確定藥物的最大耐受劑量（Maximum Tolerated Dose，以下簡(jiǎn)稱MTD）中的應(yīng)用與改進(jìn)。
　　1 最早方案設(shè)計(jì)的提出
　　關(guān)于確定MTD的最早的設(shè)計(jì)方案是Storer[1]在1989年給出的Up-and-Down方法。在該設(shè)計(jì)中，MTD被定義為導(dǎo)致至少6例的受試者中多于2人出現(xiàn)劑量限制性毒性的劑量水平。
　　具體執(zhí)行時(shí)將選定最低劑量作為試驗(yàn)起始劑量，每次安排3人進(jìn)入試驗(yàn)，并按下面方式進(jìn)行劑量的增加：評(píng)估測(cè)試劑量下的受試者，如果沒有出現(xiàn)中毒現(xiàn)象，則增加到下一個(gè)劑量；如果出現(xiàn)中毒現(xiàn)象，但中毒人數(shù)不超過1人，則在該劑量下重新評(píng)估另外3個(gè)受試者，若總中毒人數(shù)不超過2人，則增加到下一個(gè)劑量；否則，停止試驗(yàn)且推薦前一個(gè)劑量為MTD。
　　Up-and-Down設(shè)計(jì)的優(yōu)勢(shì)是計(jì)算簡(jiǎn)單、容易臨床實(shí)現(xiàn)；不足之處在于缺乏充足的統(tǒng)計(jì)依據(jù)，不能充分利用試驗(yàn)數(shù)據(jù)，對(duì)毒性估計(jì)的準(zhǔn)確程度較差等。
　　2 貝葉斯方法的提出與改進(jìn)
　　2.1 連續(xù)重新評(píng)估的方法
　　1990年，O’Quigley，Pepe和Fisher[2]首次提出一種貝葉斯的方法——連續(xù)重新評(píng)估的方法（即Continual Reassessment Method，以下簡(jiǎn)記CRM）來設(shè)計(jì)、分析致癌新藥的第I階段臨床試驗(yàn)，估計(jì)最大耐受劑量。該方案的設(shè)計(jì)執(zhí)行如下。
　　（1）試驗(yàn)前，需要人為假定一條劑量-毒性曲線。常用的有Logistic模型、冪函數(shù)模型等。
　　（2）根據(jù)臨床專家的豐富經(jīng)驗(yàn)為模型中的參數(shù)給出先驗(yàn)分布。形式常選為指數(shù)分布、均勻分布或截尾正態(tài)分布等。
　　（3）給出可以接受的最大毒性概率。將毒性概率最接近的那個(gè)劑量（該方案中定義為MTD）作為起始劑量分配給第一位參加試驗(yàn)的病人。根據(jù)病人的中毒反應(yīng)結(jié)果，利用貝葉斯定理計(jì)算參數(shù)的后驗(yàn)分布，求出后驗(yàn)均值，重新給出劑量-毒性之間的曲線，從而確定下一位病人的劑量分配情況。試驗(yàn)中劑量可以上升，也可以下降。
　　（4）每次將推薦劑量分配給一位病人服用，并將以上過程持續(xù)下去，直到預(yù)先指定的所有受試病人都參加完試驗(yàn)。
　　CRM方法的優(yōu)點(diǎn)是充分利用了病人的全部反應(yīng)信息，在效能上優(yōu)勢(shì)明顯。而且，即使最初假定的劑量-毒性之間的曲線和實(shí)際情況有些偏差，也不影響MTD的估計(jì)[3]。但是，CRM方法的試驗(yàn)時(shí)間很長(zhǎng)，且臨床試驗(yàn)中起始劑量不從最低劑量開始、每次劑量的增加會(huì)超過一個(gè)劑量水平等新問題讓大多數(shù)臨床學(xué)者難以接受。
　　2.2 曲線自由的連續(xù)重新評(píng)估方法
　　2000年，Gasparini和Eisele[4]提出了一種新的CRM方法，因不需假定劑量-毒性曲線被稱為Curve-free CRM。雖然O’Quigley（2002）[5]證明了兩種方法實(shí)質(zhì)上是等價(jià)的，但Curve-free CRM仍有它的新意所在，那就是：直接把試驗(yàn)劑量組的毒性概率向量看作參數(shù)后賦予先驗(yàn)分布，然后根據(jù)所有受試者的中毒反應(yīng)信息確定下組受試者的劑量分配。
　　該設(shè)計(jì)方案的缺點(diǎn)在于需要把所有的劑量組同時(shí)分配給受試者服用后才能進(jìn)行計(jì)算，這大大增加了中毒現(xiàn)象發(fā)生的頻率，且中毒程度難以預(yù)料。可以說，試驗(yàn)中有悖人道主義精神的設(shè)計(jì)影響了其方法的臨床實(shí)現(xiàn)。
　　2.3 逐步連續(xù)重新評(píng)估的方法
　　2002年，Tao et al.[6]利用Gasparini和Eisele（2000）給出的貝塔乘積先驗(yàn)，提出了逐步連續(xù)重新評(píng)估的方法（以下簡(jiǎn)稱為逐步CRM）。貝塔乘積先驗(yàn)是關(guān)于的分布，這個(gè)先驗(yàn)很靈活，可以根據(jù)各種已有信息或數(shù)據(jù)確定和。雖然獨(dú)立貝塔變量的乘積不再服從貝塔分布，但Fan[7]在1991年說明了與其前兩階矩相等的貝塔分布是該乘積的一個(gè)很好的近似分布。所以，一般把視為近似服從貝塔分布。同時(shí)，毒性概率的分布取成單峰形式并要求邊際分布的方差足夠大，為的是充分利用臨床專家的經(jīng)驗(yàn)，并保證在沒有中毒情況發(fā)生時(shí)劑量可以增加。
　　（2）后驗(yàn)分布的計(jì)算
　　這里，。
　　2.4 引入啟動(dòng)規(guī)則的逐步CRM方法
　　2005年，本人秉承逐步CRM思想，給出了改進(jìn)后的方法—— 引入啟動(dòng)規(guī)則的逐步CRM[8]。該方案中MTD定義為在毒性概率不大于靶概率的劑量水平中，對(duì)應(yīng)概率最接近靶概率的那個(gè)劑量。
　　設(shè)為D個(gè)試驗(yàn)中給定的遞增的劑量組，引入啟動(dòng)規(guī)則的逐步CRM具體執(zhí)行時(shí)包含兩個(gè)部分。首先啟動(dòng)規(guī)則部分汲取Up-and-Down設(shè)計(jì)思想，從最低劑量開始安排受試者參加試驗(yàn)，若無中毒情況發(fā)生，增加到下一個(gè)劑量；若出現(xiàn)中毒現(xiàn)象，執(zhí)行逐步CRM部分，即利用所有受試者的反應(yīng)信息，對(duì)前一個(gè)劑量下的毒性概率重新評(píng)估，如果不超過目標(biāo)概率，增加到下一個(gè)劑量，觀測(cè)是否有中毒情況，利用全部受試者的反應(yīng)信息對(duì)該劑量下的毒性概率重新評(píng)估；否則，停止試驗(yàn)并推薦前一個(gè)劑量為靶水平。
　　這種分配過程連續(xù)執(zhí)行下去，每次執(zhí)行都要充分利用以前各組受試者的全部反應(yīng)信息，直到推薦出MTD。
　　引入啟動(dòng)規(guī)則的逐步CRM在試驗(yàn)中走一步看一步，減少了暴露在高劑量下的受試人數(shù)，大大降低了中毒百分比，保護(hù)了受試者參與試驗(yàn)的安全，同時(shí)保持了逐步CRM的優(yōu)勢(shì)，每次分配劑量時(shí)都充分利用了前面受試者的反應(yīng)信息，提高了試驗(yàn)結(jié)果的可信度。
　　3 設(shè)計(jì)方案的應(yīng)用現(xiàn)狀與改進(jìn)方向
　　在新藥的第I階段臨床試驗(yàn)中，不論是貝葉斯方法的提出，還是基于Up-and-Down方案設(shè)計(jì)的改進(jìn)[9]，充分利用受試者的反應(yīng)信息，準(zhǔn)確地推薦出藥物的MTD，同時(shí)最大可能地保護(hù)受試者避免暴露在高毒性劑量之下一直是統(tǒng)計(jì)工作者追求的目標(biāo)。值得思考的是，包括貝葉斯方法在內(nèi)的各種方法的不斷更新雖然在效能上優(yōu)勢(shì)加強(qiáng)，理論意義有所突破，但依然難于臨床實(shí)現(xiàn)。目前，在美國的第I臨床試驗(yàn)中處于支配地位的仍然是傳統(tǒng)的Up-and-Down方案設(shè)計(jì)。基于此，今后改進(jìn)的方向希望既能保留該方法的臨床優(yōu)勢(shì)，又能針對(duì)該方法缺乏充足的統(tǒng)計(jì)依據(jù)，對(duì)毒性估計(jì)的準(zhǔn)確程度較差等問題給予改進(jìn)，增強(qiáng)臨床試驗(yàn)結(jié)果的可信度，確保第II階段臨床試驗(yàn)有效進(jìn)行。
　　參考文獻(xiàn)
　　[1]Storer BE.Design and Analysis of Phase I Clinical Trial.Biometrics，1989（45）.
　　[2]O’Quigley John，Margaret Pepe，Lloyd Fisher.Continual Reassessment Method：A Likelihood Approach.Biometrics，June 1996.
　　[3]Larry Z.Shen，O’Quigley John.Consistency of Continual Reassessment Method under Model Misspecification[J].Biometrika，1996（83）.
　　[4]Gasparini M，Eisele J.A Curve-free Method for Phase I Clinical Trials[J].Biometrics，2000（56）.
　　[5]O’Quigley John.Curve-free and Model-based Continual Reassessment Method Designs[J].Biometrics June 2002（58）.
　　[6]Jian Tao，Ning-zhong Shi，Jian-hua Guo and Wei Gao. Stepwise procedures for the identification of minimum effective dose with unknown variances[J].Statistics & Probability Letters，2002（57）.
　　[7]Fan，D-Y.the Distribution of the Product of Independent Beta Variables[J].Communications in Statistics，Series A 1991（20）.
　　[8]史麗君，陶劍，史寧中.逐步連續(xù)重新評(píng)估方法—— 改進(jìn)的確定藥物最大耐受劑量的方法[J].東北師大學(xué)報(bào)，2005（3）.
　　[9]Wang Xue-li，Zhang Zhong-zhan，Tao Jian，Shi Ning-zhong.Incorporating Toxicity Grade Information In Up-and-Down Design[J].Journal of Biomathematics，2007（22