慢乙肝停用拉米夫定后病情加重3例分析

[摘要] 拉米夫定是核苷類抗病毒藥。該藥是核苷類抗病毒藥中臨床應用時間最長的藥，有較多的臨床療效觀察。本文對我科近三年來收治的3例慢性活動性乙型肝炎口服拉米夫定后有效，其中2例已達停藥標準，停藥后發生病情不同程度加重的分析。進一步說明拉米夫定等核苷酸類似物雖然對乙肝病毒（HBV-DNA）有很強的抑制作用，但抑制作用是可逆的，停藥后又由細胞核內cccDNA（共價閉合環狀DNA）模板開始復制，致病毒反彈，可加重病情，甚至可危及生命。

[關鍵詞] 拉米夫定；核苷酸類似物；乙肝病毒（HBV-DNA）；cccDNA（共價閉合環狀DNA）

[中圖分類號] R97；R57 [文獻標識碼] C [文章編號] 1673-9701（2012）30-0135-02

CHB disabled lamivudine sicker 3 cases

ZHOU Jianjun

Department of Infectious Diseases，Datun Coal（Group） Corporation Central Hospital， Peixian 221611，China

[Abstract] Lamivudine is a nucleoside antiviral drugs. The drug is the of clinical applications longest nucleoside antiviral drugs， the clinical efficacy observed. In this paper， our department nearly three years， admitted to three cases of chronic active hepatitis B oral lamivudine，including two cases reached the stopping criteria， withdrawal occurred after the analysis of different severity of the condition.To further illustrate naphthalene， etc. Although the nucleotide analogs have a strong inhibitory effect against hepatitis B virus （HBV-DNA），but the inhibition is reversible，and after drug withdrawal by the nucleus cccDNA （covalently closed ringlike DNA） template copy，caused by viral rebound can be worse，even life-threatening.

[Key words] Lamivudine；Nucleotide analogs；Hepatitis B virus （HBV-DNA）；cccDNA （covalently closed circular DNA）

隨著近年來停用拉米夫定后病情加重病例增多，核苷類抗病毒藥能否停藥，及目前的停藥標準是否可行，本文對近三年來收治的3例不同情況下慢乙肝停用拉米夫定后病情加重病例進行分析，供大家探討。筆者認為，即使核苷類抗病毒藥取得滿意療效，已達停藥標準，最佳方案是仍需長期用藥，不可停藥。

1 病例資料

例1：患者，男性，51歲，2010年10月15日入院。患者有慢乙肝病史10余年，于2004年9月因乏力、尿黃不適，化驗ALT（丙氨酸轉氨酶）475 U/L，HBeAg（乙肝e抗原）陽性，于2004年9月下旬起口服拉米夫定100 mg，1次/d。2個月肝功能恢復正常，3個月后病毒量由口服前HBV-DNA1.2×107拷貝/mL轉為陰性。后每3個月門診復查，18個月時，HBeAg血清轉陰，出現HbeAb（乙肝e抗體）陽性。之后多次復查均無異常。患者自覺病情穩定，便自行于2010年1月停止口服拉米夫定。10月初又感乏力、尿黃，10月15日化驗ALT 548 U/L，HBeAg又轉陽性，HBV-DNA 2.4×108拷貝/mL。遂即收入院予甘利欣，還原型谷胱甘肽等靜滴保肝降酶治療，并繼續口服拉米夫定抗乙肝病毒治療，6周后復查HBV-DNA無明顯下降，而查乙肝病毒耐藥位點測定，結果為rtL180M點突變。加服阿德福韋酯片（賀維力）10 mg，1次/d后，2個月肝功能ALT恢復正常出院。6個月后HBV-DNA陰轉。

例2：患者，女性，56歲，2010年8月26日入院。患者既往未查過乙肝標志物，于2007年5月因乏力、尿黃、惡心、納差不適，在沛縣人民醫院化驗ALT（丙氨酸轉氨酶）289 U/L，HBeAg（乙肝e抗原）陽性，HBV-DNA 5.8×106拷貝/mL，該院予保肝降酶治療，并于2007年5月中旬起，口服拉米夫定100 mg，1次/d。1個月肝功能恢復正常，3個月后復查HBV-DNA轉為陰性。12月時，HBeAg血清轉陰，出現HBeAb陽性。之后便失隨訪，未做任何檢查。患者自覺病情穩定，且因經濟較差便自行于2010年3月停止口服拉米夫定。約2010年8月5日起又感乏力、尿黃、惡心、納差不適，8月25日化驗肝功能ALT762 U/L，AST（天冬氨酸轉氨酶）678 U/L， TBIL（總膽紅素）157.48 μmol/L，HBeAg陽性，第2天，患者方來取報告，遂即收入院，復查肝功能ALT 743 U/L、AST 685 U/L、 TBIL（總膽紅素）180.74 μmol/L，HBV-DNA 7.8×108拷貝/mL，PTA（凝血酶原活動度）約35%，診斷慢加亞急性重癥乙型肝炎。予絕對臥床休息、保肝、降酶、退黃、促肝細胞再生、輸血漿、人血白蛋白加強營養支持等綜合治療，并予口服恩替卡韋（博路定）0.5 mg，1次/d，抗乙肝病毒治療，6周后復查HBV-DNA陰轉，3個月肝功能恢復正常，黃疸消退，病情好轉出院。

例3：患者，男性，38歲，2009年7月9日入院。患者既往未查過乙肝標志物，于2008年3月因乏力、尿黃、惡心、納差不適，在沛縣人民醫院化驗肝功能ALT（丙氨酸轉氨酶）275 U/L，HBeAg陽性，HBV-DNA 3.0×106拷貝/mL，該院予保肝降酶治療，并于2008年3月中旬起，口服拉米夫定100 mg，1次/d。1個月肝功能恢復正常，3個月后復查HBV-DNA轉為陰性。后一直口服拉米夫定治療，病情穩定。2009年5月，患者聽他人介紹，在一私人診所口服中草藥治療（具體用藥不詳），并停用拉米夫定。6月底時，便又感乏力、尿黃、惡心、納差不適，家人發現其皮膚發黃，且逐漸加重，7月9日來我院化驗肝功能ALT 980 U/L，AST（天冬氨酸轉氨酶）656 U/L，TBIL（總膽紅素）173.4 μmol/L，HBeAg陽性，遂即收入院，查HBV-DNA 4.5×107拷貝/mL，PTA（凝血酶原活動度）約30%，診斷慢加亞急性重癥乙型肝炎，藥物性肝炎。予絕對臥床休息、保肝、降酶、退黃、促肝細胞再生、輸血漿、人血白蛋白加強營養支持等綜合治療，并予繼續口服拉米夫定抗乙肝病毒治療，6周后復查HBV-DNA陰轉，3個月肝功能恢復正常，黃疸消退，病情好轉出院。

2 討論

拉米夫定是核苷類抗病毒藥。對體外及實驗性感染動物體內的乙型肝炎病毒（HBV）有較強的抑制作用。拉米夫定可在HBV感染細胞和正常細胞內代謝生成拉米夫定三磷酸鹽，它是拉米夫定的活性形式，既是HBV聚合酶的抑制劑，亦是此聚合酶的底物。拉米夫定三磷酸鹽滲入到病毒DNA鏈中、阻斷病毒DNA的合成。拉米夫定是核苷類抗病毒藥中臨床應用時間最長的藥，以往多有報道停用該藥后病情加重或死亡的病例。停藥后TBIL（總膽紅素）發展至峰值，本文3例與馬明等[1]報道的3～9個月相似。本文列舉了三種我科收治的具有代表性的停藥后病情加重病例，以強調停藥危險性，進一步說明拉米夫定等核苷酸類似物對乙肝病毒（HBV-DNA）有很強的抑制作用，但抑制作用是可逆的，停藥后又由細胞核內cccDNA（共價閉合環狀DNA）模板開始復制[2]。目前現有的抗乙肝病毒藥不能清除細胞核內的cccDNA。

慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）明確指出拉米夫定停藥標準為：HBV-DNA陰性，肝功能ALT恢復正常，HBeAg血清學轉換后，再鞏固至少1年（經過至少兩次復查，每次間隔6個月）仍保持不變，且總療程至少已達2年者，可考慮停藥，但延長療程可減少復發[3]。但上述3例中，前2例已達標準，停藥后仍可復發，且復發后，病情不同程度加重。病例1已口服拉米夫定5年4個月。一般口服5年后較少有耐藥現象，患者停藥后復發較可惜，且停藥后復發，病毒變異，導致該藥耐藥，不但加重其經濟負擔，也給其今后耐藥后選擇其他用藥帶來困難。近年來也有拉米夫定治療5年以上仍出現耐藥的報道[4]。如今多主張表面抗原（HBsAg）轉陰方能停藥。但極少數能達到此標準，所以一般仍需長期用藥，不能輕易停藥。2012年EASL就指出在目前的抗病毒治療方法條件下，很少能達到理想治療終點[5]。

病例2口服拉米夫定3年，停藥后復發，且為重癥肝炎，提示拉米夫定停藥后，病毒反彈，病情發展更重，更迅速。病例3輕信他人改服中草藥，且停藥拉米夫定，病毒反彈，病毒性、藥物性肝損雙重損害，導致肝病加重較劇，提醒乙肝患者不可有病亂投醫，特別是私人黑診所。肝病一定要到專科醫院，找有肝病治療經驗的醫生治療。

比較以上3例可發現，用藥時間越短，發病與停藥間隔時間越短，停藥后發病越重。如不及時治療可有生命危險。

重癥肝炎可用糖皮質激素治療，我院一般只在急性重癥肝炎使用，因該藥長期使用有引起免疫抑制作用，加重病毒反彈，難以控制，加重肝病，也可因其免疫抑制作用，機體免疫功能下降，致細菌感染，加重肝病。多在進展早期短期使用，一般不超過3 d，以往有類似報道[6]。急性重癥肝炎肝細胞壞死較重，多難救活。

[參考文獻]

[1] 馬明，劉新鈺，張漢榮，等.YMDD變異后停用拉米夫定病情加重與停藥時間的關系[J]. 江蘇醫藥，2005，31（12）：912-913.

[2] 駱抗先.乙型肝炎基礎和臨床[M].北京：人民衛生出版社，2007：377.

[3] 中華醫學會肝病學分會，中華醫學會感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）[J]. 中華傳染病雜志，2011，29（2）：65-80.

[4] 張秀軍.應用拉米夫定治療5年以上的HBeAg陰性患者HBV DNA的抑制和HBsAg的清除情況[J].臨床肝膽病雜志，2012，28（7）：512.

[5] 萬謨彬. 2012年EASL慢性乙型肝炎病毒感染臨床實踐指南解讀[J].臨床肝膽病雜志，2012，28（6）：410-412.

[6] 白玉，徐慶會.5例拉米夫定停藥后發生慢加急性肝衰竭臨床分析[J].肝臟，2008，13（3）：275.

（收稿日期：2012-08-28）