2－氨基-6-二茂鐵基-4-（2，4-二氯苯基）吡啶-3-腈類化合物的微波合成和結(jié)構(gòu)表征

賈潤紅，彭菊花，屠樹江

（1.連云港師范高等專科學校初等教育系，江蘇連云港 222006；2.徐州師范大學化學化工學院，江蘇徐州 221116）

2－氨基-6-二茂鐵基-4-（2，4-二氯苯基）吡啶-3-腈類化合物的微波合成和結(jié)構(gòu)表征

賈潤紅1，彭菊花1，屠樹江2

（1.連云港師范高等專科學校初等教育系，江蘇連云港 222006；2.徐州師范大學化學化工學院，江蘇徐州 221116）

標題化合物C24H20Cl2FeN2O2是由2，4-二氯苯甲醛、乙酰二茂鐵、氰乙酸乙酯、醋酸銨在水相中微波輻射下反應制得。結(jié)構(gòu)通過單晶X射線衍射法測定，其晶體屬單斜晶系、空間群P21／n，a＝0.749（3）nm，b＝1.136（3）nm，c＝2.577（3）nm，α＝γ＝90°，β＝94.021（2）°，V＝2.188（1）nm3，相對分子質(zhì)量Mr＝495.17，晶胞密度Dc＝1.503 g／cm3，Z＝4，λ＝0.071 073 nm，吸收系數(shù)μ（MoKα）＝0.958 mm－1，F(xiàn)（000）＝1 016，最終偏離因子R＝0.079 7，w R＝0.161 6。

微波輻射；二茂鐵取代吡啶；晶體結(jié)構(gòu)

微波輻射技術(shù)因具有反應時間短、產(chǎn)率高等特點，在有機合成領(lǐng)域得到廣泛應用［1－3］。二茂鐵由于具有熱力學穩(wěn)定性、光化學穩(wěn)定性、低毒性和易修飾性，而被應用于各個方面，如：不對稱催化、分子探針、電化學傳感器、光學器件、非線性光學。近年來，許多報道中顯示二茂鐵類化合物還具有重要生物活性，如：二茂鐵修飾吡唑并雜環(huán)酮類小分子化合對人肺癌細胞生長具有良好的抑制作用［4］。研究還表明二茂鐵基化合物能夠清除·OH自由基，從而達到抑制癌細胞增殖的作用［5］，程明等利用二茂鐵酞胺基衍生物特殊的生物活性，合成了含二茂鐵基新型的Aβ阻斷肽，對老年性癡呆具有很強的抑制作用［6］。因此，研究二茂鐵類化合物的合成具有很重要的意義［7］。

吡啶類化合物呈現(xiàn)出誘人的生物活性和藥理活性［8］，引起科學家的注意并廣泛被合成［9－10］。其中，含有2（1 H）-吡啶酮結(jié)構(gòu)單元的化合物具有抗細菌［11］、抗真菌［12］、抗癌［13］等藥理學性質(zhì)，被作為強心劑［14］、心理療法藥劑［15］、潛在的 HIC-1轉(zhuǎn)錄酶抑制劑［16］；2（1H）-吡啶酮衍生物還被認定為有效的肽模擬物，如凝血酶抑制劑、人類鼻病毒3C蛋白酶抑制劑［17］和組織因子VIIa抑制劑［18］。由于2（1 H）-吡啶酮環(huán)體系具有的顯著生物和藥理活性，目前已成為農(nóng)藥化學和醫(yī)藥化學研究的重要中間體［15－17］，也是天然產(chǎn)物合成中有價值的結(jié)構(gòu)單元合成子［18－19］。因此，對這類化合物的合成已經(jīng)引起了有機化學家的注意。筆者曾經(jīng)報道了用苯甲醛、乙酰二茂鐵、腈基取代化合物、醋酸銨在水相中經(jīng)微波輻射下反應［20－21］，為了進一步分析與確定該類化合物的結(jié)構(gòu)，筆者合成并測定了其晶體結(jié)構(gòu)。在水相中進行的有機反應，替代了傳統(tǒng)反應中的有機溶劑，避免了有毒原料的使用，符合綠色化學的原則。

1 實驗部分

1.1 儀器和試劑

使用了EmrysTMCreator微波合成儀（瑞典Personal Chemistry公司提供）進行微波實驗；用Bruker DPX 400 MHz或Inova-400 MHz型光譜儀測定核磁共振譜，以DMSO-d6為溶劑，內(nèi)標TMS；紅外光譜用Tensor 27型紅外光度儀（KBr壓片）；用XT-5型顯微熔點測定儀測定化合物的熔點，溫度計未經(jīng)校正。X射線衍射分析在Siemens P4型四圓衍射儀上進行；實驗所用的2，4-二氯苯甲醛、氰乙酸乙酯、乙酰二茂鐵、醋酸銨均為分析純試劑。

1.2 標題化合物的合成

標題化合物合成路線如圖1所示。

在10 m L EmrysTMCreator微波合成儀專用反應容器中分別放入2，4-二氯苯甲醛（1 mmol）、乙酰二茂鐵（1 mmol）、氰乙酸乙酯（1 mmol）、醋酸銨（2 mmol），在加入2 m L水，充分混勻后，放入 EmrysTMCreator微波合成儀中。儀器先自動預攪拌混合物10 s后，在功率為200 W，溫度為120℃的條件下，輻射6 min，取出反應容器，在空氣中冷卻至室溫后，靜置，抽濾，得到的粗產(chǎn)品用95%乙醇重結(jié)晶后，得到紅色菱形單晶，用于X射線衍射分析該單晶的結(jié)構(gòu)。該化合物產(chǎn)率95%，熔點195～197℃。

圖1 標題化合物的合成路線Fig.1 Synthetic route of title compound

1.3 X射線衍射實驗與晶體結(jié)構(gòu)分析

該晶體的結(jié)構(gòu)在Siemens P4型四圓衍射儀上測定。將0.33 mm×0.09 mm×0.07 mm紅色菱形單晶置于四圓衍射儀上，石墨單色器單色化的MoKα（λ＝0.071 073 nm）對單晶進行輻射，以ω／2θ掃描方式在1.580＜θ＜25.01°范圍內(nèi)收集了10 266個衍射點，其中可觀測衍射點1 853個（I＞2σ（I）），獨立衍射點3 786個（Rint＝0.084 5）。該化合物晶體屬單斜晶系，空間群P21／n，a＝0.749（3）nm，b＝1.136（3）nm，c＝2.577（3）nm，α＝γ＝90°，β＝94.021（2）°，V＝2.188（1）nm3，相對分子質(zhì)量Mr＝495.17，晶胞密度Dc＝1.503 g／cm3，Z＝4，λ＝0.071 073 nm，吸收系數(shù)μ（MoKα）＝0.958 mm－1，F(xiàn)（000）＝1 016，晶體結(jié)構(gòu)用直接法解得，使用全矩陣最小二乘法對原子參數(shù)進行修正，最終偏離因子R＝0.079 7，w R＝0.161 6，最終差值電子云密度的最高峰為563 nm－3，最低峰為－690 nm－3。最后精修過程中的最大移動值（Δ／σ）max＝0，S＝1.095。

2 結(jié)果與討論

目標化合物是在水相中由2，4-二氯苯甲醛、氰乙酸乙酯、乙酰二茂鐵、醋酸銨經(jīng)微波輻射反應制得。反應在6 min內(nèi)完成，機理可能經(jīng)歷了縮和、加成、成環(huán)和消除的過程。產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁、紅外和元素分析證實，單晶X射線分析更進一步確證了目標化合物的結(jié)構(gòu)。IR（KBr，ν，cm－1）：3 421，3 303，3 266，1 682，1 589，1 476，1 287，1 265，1 103，822。1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）（δ，×10－6）：7.71（d，1H，Ar H，J＝1.6 Hz），7.51（dd，1H，Ar H，J1＝8.0 Hz，J2＝1.6 Hz），7.36（d，1H，Ar H，J＝8.8 Hz），7.11（s，2H，NH2），6.67（s，1H，Ar H），5.00（s，2H，ferrocenyl），4.47（s，2H，ferrocenyl），4.08（s，5H，ferrocenyl），3.88（q，2H，CH2，J＝6.8 Hz），0.73（t，3H，CH3，J＝6.8 Hz），與其結(jié)構(gòu)相吻合。分子式 C24H20Cl2Fe N2O2計算值為（%）：C 58.21；H 4.07；N 5.66，實驗值為C 58.13；H 4.16；N 5.78。

在紅外光譜中，3 421 cm－1和3 303 cm－1出現(xiàn)氨基（NH2）的特征吸收峰，同時在2 200附近沒有出現(xiàn)氰基（CN）的特征吸收峰。在1 682 cm－1出現(xiàn)羰基伸縮振動吸收峰。在氫核磁共振譜中，在δ＝7.11×10－6范圍內(nèi)出現(xiàn)寬的單峰，2個氫，為氨基的吸收峰；在δ＝5.00×10－6出現(xiàn)1個單峰，2個氫，為二茂鐵基上氫的吸收峰；在δ＝4.47×10－6范圍內(nèi)出現(xiàn)1個單峰，2個氫，為二茂鐵基上氫的吸收峰；在δ＝4.08×10－6范圍內(nèi)出現(xiàn)1個單峰，5個氫，為二茂鐵基上氫的吸收峰；在δ＝3.88×10－6范圍內(nèi)出現(xiàn)1個四重峰，2個氫，為酯基上CH2的吸收峰；在δ＝0.73×10－6出現(xiàn)1個三重峰，3個氫，為酯基上CH3的吸收峰；在δ＝6.67×10－6～7.71×10－6時出現(xiàn)芳氫的多重峰，氫原子個數(shù)與其結(jié)構(gòu)相吻合。

為更明確地確定產(chǎn)物結(jié)構(gòu)，筆者進行了X射線單晶衍射分析。表1為非氫原子坐標及熱參數(shù)，表2為主要鍵長值、鍵角值，表3中列出了平面方程和原子與平面的距離，表4中列出了4個平面的二面角值，圖2為分子結(jié)構(gòu)透視圖，圖3為分子的晶胞堆積圖。

表1 非氫原子坐標（×104）和熱參數(shù)（10－2 nm2）Tab.1 Atomic coordinates（×104）and thermal parameters（10－2 nm2）

在晶體結(jié)構(gòu)中，有4個平面：平面1（C（1），C（2），C（3），C（4），C（5），N（1）），平面2（C（19），C（20），C（21），C（22），C（23），C（24）），平面3（C（11），C（12），C（13），C（14），C（15）），平面4（C（6），C（7），C（8），C（9），C（10））。4個平面均共平面。生成的吡啶環(huán)與平面2之間的二面角為76.34°，與平面4之間的二面角為17.82°，平面3與平面4之間的二面角為1.508°，這2個二茂鐵的平面幾乎平行。生成的吡啶環(huán)C（1），C（2），C（3），C（4），C（5），N（1）形成共軛體系，C（1）—C（2），C（2）—C（3）鍵長分別為0.141 1（8），0.139 8（9）nm，較一般的C—C單鍵（0.154 nm）略短，較一般的C═ C雙鍵（0.134 nm）略長，N（1）—C（6）鍵長為0.134 1（8）nm，較一般的C—N單鍵（0.147 nm）略短，考慮可能是因為形成了共軛體系，鍵長趨于平均化的緣故。

表2 主要鍵長值和鍵角值Tab.2 Selected bond lengths and bond angles

表3 最小二乘平面和原子與平面距離Tab.3 Least squares plane equations and deviations of the atoms

3 結(jié) 論

在微波輻射條件下，以2，4-二氯苯甲醛、乙酰二茂鐵、醋酸銨、氰乙酸乙酯為原料，以水為溶劑，實現(xiàn)了2-氨基-6-二茂鐵基-4-（2，4-二氯苯基）吡啶-3-腈類化合物的合成，并對其結(jié)構(gòu)進行了分析。以吡啶類化合物為底物可以合成多種藥物，具有重要的生物活性，本方法形成了生產(chǎn)該類化合物的有效方法，同時為合成新的類似化合物提供了參考。 該方法具有產(chǎn)率高（95%），反應時間短（6 min），操作簡單，后處理方便的優(yōu)點，同時以水為反應溶劑，實現(xiàn)了該類化合物的綠色合成，具有重要意義。

表4 平面之間的兩面角Tab.4 Dihedral angles between the planes

［1］WANG S L，WU F Y，CHENG C，et al.Multicomponent synthesis of poly-substituted benzo［a］pyrano［2，3-c］phenazine derivatives under microwave heating［J］.ACS Comb Sci，2011，13：135-139.

［2］趙地順，鮑曉磊，閃俊杰，等.微波合成配位離子液體［J］.河北科技大學學報（Journal of Hebei University of Science and Technology），2010，31（2）：128-131.

［3］張 欣，劉 霞，馮國良，等.四組分一鍋法合成三苯胺吡啶衍生物［J］.河北工業(yè)科技（Hebei Journal of Industrial Science and Technology），2011，28（3）：142-145.

［4］謝永生.二茂鐵修飾吡唑并雜環(huán)酮類小分子化合物的設(shè)計、合成、結(jié)構(gòu)與生物活性研究［D］.濟南：山東大學，2009.

［5］邱 瀟，詹冬梅，周文涓，等.二茂鐵衍生物清除輕自由基的構(gòu)效關(guān)系［J］.華東理工大學學報（自然科學版）（Journal of East China University of Science and Technology（Natural Science Edition）），2009，35（6）：878-880.

［6］程 明，魏傳晚，郝遠強，等.二茂鐵修飾的 Aβ抑制劑的合成與性質(zhì)［J］.中國科技論文在線（Sciencepaper Online），2000，4（6）：431-434.

［7］梁盛宗，忻鼎丞，龍伯華，等.異維A酸二茂鐵基衍生物的合成及其細胞毒活性的研究［J］.有機化學（Chinese Journal of Organic Chemistry），2009，29（7）：1 092-1 095.

［8］JIA Run-hong，YAN Shu，JIANG Bo，et al.Extension of a cascade reaction：Microwave-assisted synthesis of the GFP chromophore derivatives［J］.J Heterocyclic Chem，2007，47：354-357.

［9］牛效迪，付 強，潘亞茹，等.酞菁鈷吡啶軸向配合物的合成及表征［J］.分子科學學報（Journal of Molecular Science），2005，21（3）：25-28.

［10］鈕倩倩，潘利華，李 珍，等.2，4-二溴-4-氨基吡啶的合成［J］.分子科學學報（Journal of Molecular Science），2006，22（6）：401-404.

［11］LI Q，MITSCHER L A，SHEN L L.The 2-pyridone antibacterial agents：Bacterial topoisomerase inhibitors［J］.Med Res Rev，2000，20：231-293.

［12］COX R J，O’HAGAN D.Synthesis of isotopically labeled 3-amino-2-phenylpropionic acid and its role as a precursor in the biosynthesis of tenellin and tropic acid［J］.J Chem Soc Perkin Trans，1991，15：2 537-2 540.

［13］NAGARAIJAN M，XIAO X S，ANTONY S，et al.Design，synthesis，and biological evaluation of indenoisoquinoline topoisomerase inhibitors featuring polyamine side chains on the lactam nitrogen［J］.J Med Chem，2003，46：5 712-5 724.

［14］DESHANG P，CIPOLLINA J A，LOWMOSTER N K.A general method for the synthesis of tetramic acid derivatives［J］.J Org Chem，1988，53：1 356-1 364.

［15］KOZIKOWSKI A，CAMPIANI G，SUN L Q，et al.Identification of a more potent analogue of the naturally occurring alkaloid huperzine：Predictive molecular modeling of its interaction with AChE［J］.J Am Chem Soc，1996，118：11 357-11 362.

［16］BECKMAN R K，POTENZA J C，ENHOLM E J.Synthetic studies directed toward naturally occurring tetramic acids：Synthesis of（－）-methylydiginate and the tetramic acid subunit for streptolydigin［J］.J Org Chem，1987，52：469-472.

［17］DRAGOVICH P S，PRINS T J，ZHOU R，et al.Structure-based design，synthesis，and biological evaluation of irreversible human rhinovirus 3C protease inhibitors：Structure-activity studies of orally bioavailable，2-pyridone-containing peptidomimetics［J］.J Med Chem，2002，45：1 607-1 623.

［18］PARLOW J J，KURUMBAIL R G，STEGEMAN R A，et al.Design，synthesis，and crystal structure of selective 2-pyridone tissue factor VIIa inhibitors［J］.J Med Chem，2003，46：4 696-4 701.

［19］CARLES L，NARKUNAN K，PENLOU S，et al.2-Pyridones from cyanoacetamides and enecarbonyl compounds：Application to the synthesis of nothapodytine B［J］.J Org Chem，2002，66：4 304-4 308.

［20］ZHUANG Qi-ya，JIA Run-hong，TU Shu-jiang，et al.Green chemistry approach to the synthesis of 2-amio-4-aryl-6-ferrocenyl-pyridine derivatives by a one-pot reaction in aqueous medium［J］.J Heterocyclic Chem，2007，44：895-900.

［21］JIA Run-hong，TU Shu-jiang.2-Amino-4-（4-bromophenyl）-6-ferrocenylpyridine-3-Carbonitrile［J］.Acta Cryst，2008，E64，m135.

Synthesis of 2-amino-6-ferrocenyl-4-（2，4-dichlorophenyl）pyridine-3-carbonitrile under microwave irradiation and its crystal structure

JIA Run-hong1，PENG Ju-hua1，TU Shu-Jiang2
（1.Elementary Education Department，Lianyungang Teacher＇s College，Lianyungang Jiangsu 222006，China；2.College of Chemistry and Chemical Engineering，Xuzhou Normal University，Xuzhou Jiangsu 221116，China）

The title compound C24H20Cl2FeN2O2was synthesized by the reaction of 2，4-dichlorobenzaldehyde，acetylferrocene，ethyl cyanoacetate，and ammonium acetate in aqueous medium under microwave irradiation.Its crystal structure was determined by single-crystal X-ray diffraction.The crystal is of monoclinic and space groupP21／n，a＝0.749（3）nm，b＝1.136（3）nm，c＝2.577（3）nm，α＝γ＝90°，β＝94.021（2）°，V＝2.188（1）nm3，Mr＝495.17，Dc＝1.503 g／cm3，Z＝4，λ＝0.071 073 nm，μ（MoKα）＝0.958 mm－1，F(xiàn)（000）＝1 016，R＝0.079 7，andw R＝0.161 6.

microwave irradiation；ferrocenyl-pyridine derivatives；crystal structure

O624.12

A

1008-1542（2012）01-0006-05

2011-11-01；責任編輯：王海云

國家自然科學基金資助項目（20672090）；江蘇省自然科學基金資助項目（BK2006033）

賈潤紅（1980-），女，江蘇連云港人，講師，碩士，主要從事有機合成方面的研究。