乳酸菌的降血糖作用研究進展

范文婭，吳正鈞，郭本恒

光明乳業股份有限公司乳業生物技術國家重點實驗室，上海200436

乳酸菌(Lactic acid bacterium LAB)是通過發酵糖類獲得能量，產生大量乳酸的一類細菌的總稱［1］。20世紀初，微生物學家梅契尼柯夫在“長壽學說”中最先指出，保加利亞人長壽與其食物中含有大量的乳酸菌有關，并由此提出胃腸道菌群與健康密切相關的理論。臨床試驗證明乳酸菌能維持腸道的微生態平衡、增強機體的免疫機能、調節血脂、減少心血管疾病的發生等作用，并有明顯的抗氧化作用。由于乳酸菌對人和動物都有保健和治療功效，在功能食品及藥品中有著廣闊的應用前景，對其研究和開發也取得了一些成果，產生了巨大的經濟和社會效益。目前在市場上具有代表性的商業菌株匯總如下，見表1。

癌癥、心血管疾病、糖尿病被公認為世界三大致死性疾病。隨著對糖尿病發病機理研究的深入，證實糖尿病為遺傳和環境因素綜合作用而導致的多基因遺傳性復雜疾病。盡管目前對糖尿病的防治研究取得了一定成效，但現行的藥物治療通常會對人體產生許多不良反應，如胰島素治療易出現過敏、耐藥性等副作用，同時還會引起多種糖尿病并發癥。口服降糖類藥物對肝、腎等臟器損害較大，此外，隨著用藥時間的延長，繼發性失效問題也成為藥物遠期治療效果的一大障礙。胰島移植和基因治療的昂貴性又限制了其應用的普遍性。這些均成為治療糖尿病的瓶頸。

隨著對腸道微生態結構和功能研究的不斷加深，以乳酸菌為代表的腸道菌群對機體健康的重要性越來越被重視。將乳酸菌應用于糖尿病的防治研究，近年來成為該領域新的研究熱點。Yun等［2］報道了db/dbⅡ型糖尿病小鼠在口服格氏乳桿菌BNR17后，血糖水平明顯降低，葡萄糖耐受改善，血色素HbAIC水平顯著下降，且體重未見減少。Yadav等［3］發現乳酸鏈球菌能顯著降低高果糖誘導模型小鼠血糖、血漿胰島素、甘油三酯、血漿總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇等糖尿病風險指標水平。乳酸菌潛在的防治糖尿病的功能目前已得到科學證實和廣泛認可，然而具體的防治機理尚不明確。本文綜述了乳酸菌在糖尿病防治方面的研究進展，針對其作用機理及臨床應用的可行性進行討論，希望為糖尿病的防治提供新的思路，為開發新型藥物提供一定的理論基礎。

表1 代表性的商業菌株Table 1 Representative commercial lactic acid bacteria

1 乳酸菌的降血糖作用機理

乳酸菌作為腸道中重要的生理菌群之一，與機體的多種生理功能有著密切的關系。其調節血糖功能已被證實，但作用機理至今尚未定論。目前一般認為其作用機理主要基于以下幾個方面。

1.1 調節腸道微生態平衡，提高腸道粘膜屏障功能

乳酸菌作為腸道優勢菌群和腸黏膜共同構成腸道的生物屏障，維持腸道的微生態平衡。腸道菌群決定了腸道黏膜屏障的通透性。有害菌群導致機體腸道通透性增加，使得糖尿病易感，腸道免疫功能下降［4］。Dumas等［5］發現某些腸病毒易導致脂肪肝和胰島素抵抗，具有致糖尿病的作用。含有谷氨酸脫梭酶的消化道菌群分泌的谷氨酸會介導腸源淋巴細胞破壞胰島細胞。Neal等［6］研究發現，飼喂高脂飲食能使腸道菌群失調，G-/G+菌比例增高，雙歧桿菌、類桿菌和腸球菌減少，誘發機體出現糖尿病、肥胖癥和炎癥反應。別明江等［7］進一步發現，小鼠腸道益生菌的變化與血糖變化趨勢呈負相關。這些結果表明腸道菌群與糖尿病的發生發展密切相關。

研究證實臨床上服用酸奶或乳酸菌制劑，可增加腸道益生菌，在一定程度上抑制病原菌入侵和定植，調節腸道菌群平衡，提高腸道粘膜屏障功能，有效緩解及改善糖尿病癥狀。鼠李糖乳桿菌、植物乳桿菌、嗜酸乳桿菌能顯著降低腸侵染性大腸埃希菌、腸出血性大腸埃希菌及腸致病性大腸埃希菌對細胞的穿透性［8］。將干酪乳桿菌DN-114001與人類上皮細胞系、大腸埃希菌共同孵育后發現，干酪乳桿菌對大腸埃希菌對上皮細胞的粘附具有明顯抑制作用［9］。乳酸菌能阻止由病原體引起的上皮細胞支架和緊密連接蛋白的破裂，預防和修復由食物抗原或藥物引起的黏膜損傷，從而提高黏膜屏障功能［10］。Lieroih等發現有一種大腸埃希菌能產生胰島素樣物質，占據胰島素的靶細胞接觸位點，使胰島素無法發揮作用從而導致糖尿病的發生。采用青春雙歧桿菌灌胃Ⅱ型糖尿病模型大鼠，通過生物拮抗作用，減少能產生胰島素樣物質的大腸埃希菌，糖尿病癥狀得到有效緩解。乳酸菌可通過多種機制如分泌有機酸降低pH，營養競爭，控制內毒素，合成有抗菌活性的細菌素，減少腸腔內細菌的易位，抑制病原菌的生長，黏附定植，占位，調節腸道菌群，促進胃腸蠕動，保證溶菌酶、蛋白分解酶的分泌，加強腸道緊密連接，保護腸道生物屏障，影響腸道先天免疫系統等方式［11］，作用于腸道菌群的多方面，最終建立一個正常的共生菌群，直接或間接的影響機體血糖代謝，從而有效緩解及改善糖尿病癥狀。

1.2 增強機體免疫功能

有研究報道乳酸菌防治糖尿病功能可能與機體免疫調節有關。Caleinaro等［12］給NOD小鼠灌胃乳酸菌復合劑一段時間后，小鼠自發患病率降低，各組IL-10水平升高。Matsuzaki等［13］發現先天性糖尿病模型KK-Ay小鼠灌胃干酪乳桿菌Lc 9081，高水平的T細胞及細胞因子IL-2、IFN-γ水平有所回落，血糖和胰島素水平明顯降低。

胃腸道是人體最大的免疫器官，乳酸菌作為腸道優勢菌群構成機體免疫屏障的重要部分，其免疫調節功效已得到廣泛認可。Gronlund等［14］研究發現消化道菌群能夠促進6個月的健康新生兒腸粘膜內免疫器官的發育成熟。乳酸桿菌，尤其是干酪乳桿菌、植物乳桿菌能大大提高吞噬細胞、自然殺傷細胞以及腫瘤細胞的活性。乳酸菌主要是通過粘附于表達在腸上皮細胞表面的受體，觸發免疫防御級聯機制，活化形成促炎癥反應細胞因子和化學增活素的主要成分［15］、增強自然殺傷細胞和巨噬細胞活性、活化消化道黏膜內的淋巴器官和細胞、增加免疫球蛋白和細胞因子的產生分泌、提高消化道黏膜免疫屏障功能等方式而發揮免疫調節功能［16］。主要包括腸道黏膜免疫調節、體液免疫系統調節及細胞免疫調節三個方面［17］。

乳酸菌可通過調節宿主的免疫系統，改善機體的免疫潛能，從而發揮降血糖功效。早期研究發現免疫調節劑如細胞因子［18］，細菌及其代謝產物，弗氏佐劑等可顯著改善NIDDM型小鼠的葡萄糖耐受水平。細胞因子還對早期NIDDM型小鼠胰島細胞具有保護和修復作用［19］。IFN-γ、IL-1等細胞因子可通過作用于胰腺β細胞表面的特異性受體，增加胰島素敏感性進而改善胰島素抵抗，調節糖代謝［20，21］。一些乳酸菌的免疫調節作用匯總如下，見表2。

表2 乳酸菌的免疫調節作用Table 2 Immunomodulation activity of lactic acid bacteria

1.3 修復機體氧化損傷，提高抗氧化能力

目前研究認為，機體氧化損傷和抗氧化能力在糖尿病的發病機制中起著重要的作用［22-24］，氧化損傷是糖尿病胰島β細胞的特征之一［25］。國外研究證實，糖尿病患者異常高水平的自由基對肝細胞膜上胰島素特異性受體的攻擊，引起胰島素抵抗，抗氧化防御系統清除自由基能力大大降低，導致酶與細胞器氧化損傷，使糖尿病及其并發癥進一步惡化［26，27］。在糖尿病中，血漿超氧化物歧化酶(SOD)的濃度與胰島素抵抗密切聯系。

目前乳酸菌的抗氧化活性已經得到體外及體內實驗的證實。Lee等［28］發現L.casei KCTC 3260能減緩氧化應激，減弱修復氧化損傷，對ROS有較強的清除能力，而且不會受到超氧陰離子的影響。孟和畢力格等［29］發現酸馬奶中L.acidophilus MG221活菌制劑灌服大鼠至28 d后，能明顯提升大鼠肝臟組織勻漿中SOD活力和GSH-Px活力，肝臟組織勻漿及血液中MDA含量顯著下降。注射四氧嘧啶所致糖尿病模型大鼠機體的抗氧化能力受到明顯損害，對小鼠喂食富鉻復合營養酸奶三個月后，通過對血清T-AOC、SOD活力進行測定發現，糖尿病模型大鼠的機體抗氧化能力相比對照組得到顯著提升。Yadav等［30］發現干酪乳桿菌和嗜酸乳桿菌復合制劑可明顯改善高果糖誘導模型小鼠的糖耐量，有效降低血糖、血漿胰島素水平，糾正脂代謝紊亂，同時表現出較強的抗氧化活性。

一般來說，乳酸菌的抗氧化作用主要體現在以下四個方面:(1)產生抗氧化活性物質。(2)自由基的清除能力。(3)抗脂質過氧化的能力。(4)氧化應激的耐受能力。乳酸菌通過產生如超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)、過氧化氫酶(CAT)、NADH氧化酶、NADH過氧化物酶、金屬硫蛋白等活性物質來清除過氧化氫、DPPH、超氧陰離子、羥自由基，降低氧化產物含量，減緩氧化應激，從而提高機體的抗氧化能力。而且SOD能有效預防超氧化物和過氧化物與金屬離子的反應并可減少活性氧自由基的毒性［31］。

1.4 促進胰島素分泌、提高胰島素敏感性

2型糖尿病的基本病理生理特征是胰島素β細胞分泌缺乏和胰島素抵抗。胰島素抵抗是指外周組織對胰島素敏感性下降，使得葡萄糖的攝取和利用不足，從而引起血糖升高。長期高血糖促使胰島素β細胞長期過度分泌胰島素，導致細胞功能損壞，衰竭死亡，致使胰島素分泌不足，糖尿病病情進一步惡化。因此減輕胰島素抵抗，保護修復胰島素β細胞功能是2型糖尿病的治療關鍵［32］。

Matsuzak等［33］發現四氧嘧啶糖尿病模型小鼠口服干酪乳桿菌15天后，血糖水平顯著下降，NO水平與糖尿病病程發展密切相關。推測干酪乳桿菌可能通過恢復NO的動態平衡，明顯減弱四氧嘧啶所致的胰島損傷，保護和修復胰島細胞功能，進而影響血糖代謝。Tabuchi等［34］用鼠李糖乳桿菌LGG灌胃STZ誘導的糖尿病大鼠2個月后，葡萄糖耐受改善，血色素HbAIC水平有明顯降低。推測其降血糖機制可能與促進胰島素分泌、減緩胃腸道對糖的吸收有關。Andreasen等［35］通過對健康人群和糖尿病患者分別口服嗜酸乳桿菌NCFM四周前后的對比發現嗜酸乳桿菌NCFM對于改善并維持機體胰島素敏感性具有重要的作用。同時四氧嘧啶所致糖尿病大鼠糖代謝也得到明顯改善。乳酸菌還可富集人體必須的微量元素，使無機態轉化為有機態，提高礦物元素的生物學活性，有利于人體吸收。其對鋅的富集能力最強，鉻次之，這種富集對人體營養與健康有重要意義。鉻已經被證明能增強細胞胰島素受體的數量和胰島素受體激酶的活性，從而提高胰島素敏感性，增強胰島素作用［36］。

1.5 抑制或推遲腸道對葡萄糖的吸收、促進外周組織和靶器官對葡萄糖的利用

膳食纖維可延長胃腸排空時間，減緩對碳水化合物的吸收。并可改善機體的胰島素敏感性，降低對胰島素的要求，從而調節糖尿病人的血糖水平。乳酸菌細胞壁作為纖維素類似物因此也對血糖調節產生一定影響。

用多糖代替纖維素喂食小鼠時，因多糖溶于水時比纖維素更黏稠，會導致腸胃內容物的黏性增大，從而降低胃的排空率，減緩對葡萄糖的吸收。Maeda等［37］報道了開菲爾多糖可顯著降低先天性糖尿病模型KK-Ay小鼠的血糖水平，并呈劑量效應，且小鼠體重和食物攝入量未受影響。乳酸菌可通過調節動物體內相關酶的活性，抑制糖異生，促進肝糖元合成或抑制肝糖元、肌糖原分解、控制體內葡萄糖代謝過程中相關產物的分解與合成等途徑調節血糖代謝。乳酸菌可提高腸道有益菌的酶活性，如B-半乳糖苷酶、葡萄糖苷水解酶、蔗糖酶及乳糖酶活性，使糖類分解為人體更易吸收的預消化狀態，提高消化吸收性能和營養價值，有助于促進機體組織對糖的攝取和利用，這一功效對于血糖的調節起到了積極的作用。

1.6 調節糖代謝相關的神經活性

Tanida等［38］發現Lactobacillus johnsonii La1可顯著降低顱內注射2-DG所致的高血糖模型小鼠血糖水平和胰高血糖素水平，首次報道了Lactobacillus johnsonii La1可能通過改變自主神經活性，抑制腎上腺交感神經活性，刺激胃迷走神經活性的方式，減少腎上腺素的分泌，進而發揮降血糖功效。

乳酸菌及其制劑對于糖尿病的防治往往是多因素、多位點、多環節、多機制的綜合協同作用，有些功效成分降血糖作用機理和構效關系的研究仍然不夠，因此，加強基礎理論和從細胞水平和分子水平上進一步深入研究益生菌的作用機理的研究是該領域亟待解決的首要難題。

2 乳酸菌的降血糖物質基礎

2.1 發酵產物

乳酸菌進入人體后，就會在腸道內繁殖。產生乳酸、乙酸等有機酸，使腸道的pH值和氧化還原電位降低，抑制致病菌的生長繁殖，同時腸道PH值降低刺激腸道蠕動，加速了病原菌的外排。乳酸菌可以產生多種細菌素，細菌素是細菌通過核糖體合成機制產生并分泌的一類對同種或親緣關系較近的種有抑菌活性的蛋白或多肽類物質，如嗜酸菌素和乳鏈菌素Nisin，它對病原微生物有廣譜的抑制作用。乳酸菌產生的H2O2也能抑制大腸桿菌、梭菌、沙門菌等有害菌的生長。徐靈龍等［39］發現乳酸桿菌與大腸埃希氏菌共同培養后，在乳酸桿菌產生的抑菌物質如乳酸、細菌素以及類細菌素作用下，大腸埃希菌的生長受到抑制。此外乳酸菌胞外多糖在血糖調節方面也發揮著重要作用。

2.2 特殊酶系

乳酸菌除了具有一般微生物含有的酶類外，還有一些特殊的酶系，如降低膽固醇、控制內毒素、分解乳糖、酪蛋白、膽酸、脂肪、亞硝胺等以及合成有機酸、多糖、維生素等的酶系，有利于乳酸菌為宿主提供必需氨基酸、維生素，礦物元素等營養物質，增強機體的營養代謝，改善糖、蛋白質及脂肪代謝紊亂，控制體內葡萄糖代謝過程中相關產物的分解與合成，維持機體血糖平衡。雙歧桿菌和乳桿菌還能產生胞外糖苷酶，降解腸道細胞壁上病原菌的受體，抑制病原菌的入侵和定植。

2.3 菌體表面成分

乳酸菌之所以能在腸道中能粘附定植進而發揮生理功能是由于其表面有能與腸粘膜細胞受體蛋白共價結合的特異性物質，稱之為粘附素。推測可能是脂磷壁酸或肽聚糖，或細胞壁蛋白。乳酸菌通過粘附素與腸粘膜緊密結合、定植占位，共同構成生物屏障，抑制致病性病原微生物的的入侵和定植，。同時可間接抑制腸道革蘭氏陰性菌的過度繁殖，防止腸道菌群發生易位，調整菌群失調，維持腸道微生態平衡。胞壁酰二肽(MDP)是乳酸菌細胞壁肽聚糖的一種主要成份。，它能夠刺激巨噬細胞釋放IL-1，半誘導淋巴細胞產生IFN-γ，增強免疫功能。

3 展望

微生物來源的酶抑制劑篩選研究成為糖尿病防治領域新的研究熱點，其中α-葡萄糖苷酶抑制劑已被第三次亞太地區糖尿病治療藥物指南推薦為降低餐后血糖的一線藥物［40］。糖尿病相關的其他代表性靶酶調節劑還有醛糖還原酶抑制劑、糖原合酶激酶抑制劑、糖異生抑制劑等。酶抑制劑的篩選方法特異性強，能篩選大量樣品，簡便靈敏，尤其可用發酵液進行篩選研究，為乳酸菌的糖尿病防治研究提供了新的思路。目前已報道微生物來源的酶抑制劑大多來源于鏈霉菌屬，此外尚有芽孢桿菌屬、游動放線菌屬和真菌，乳酸菌來源的酶抑制劑篩選尚未有相關報道，具有極大的研究潛力。

通過基因工程手段將有益的外源基因導入能在體內定植的乳酸菌中，可以在機體內直接產生人和動物所需的活性產物，同時省去了常規的發酵過程和繁瑣的提取工藝。隨著分子生物學技術的發展，這一手段正逐步應用于乳酸菌的糖尿病防治研究。陳思維等［41］在乳酸乳球菌和干酪乳桿菌中表達了重組人胰島素基因，并用菌體作為胰島素的載體飼喂非肥胖糖尿病小鼠，結果表明對非肥胖糖尿病小鼠產生免疫耐受有一定的作用，為研制乳酸菌口服疫苗的可行性進行了有益的探索。

4 結語

目前乳酸菌潛在的防治糖尿病功能已得到廣泛認可，然而由于糖尿病患者機體防御能力降低，易于發生感染，因此在使用乳酸菌制劑時，必須要預防細菌感染的發生。目前已發現有糖尿病患者因口服益生菌制劑而造成乳桿菌敗血病的病例［42］。但臨床研究表明除腸球菌外，由乳酸菌引起的人類感染是相對少的，只要在有效監督控制下，對乳酸菌進行嚴格檢驗之后再使用可認為是安全的。

乳酸菌作為一種安全有效降血糖的生物效應調節劑，它從一個嶄新的角度解決了傳統療法存在的諸多問題。幾乎無毒副反應，可口服給藥;作用溫和、性質穩定、效果明顯而持久，對有效防治糖尿病及其并發癥具有十分重要的理論價值和現實意義，為開發長效低毒的降血糖藥，開辟了新的思路。引起了越來越多國內外研究者的青睞，具有巨大的研究價值和應用潛力。

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