糖尿病性白內障發病機制、流行病學與治療的新進展

張 超 王陸飛 董宇晨 趙梅生 (吉林大學第二臨床醫院眼科，吉林 長春 3004)

1型和2型糖尿病常見的并發癥是糖尿病性視網膜病變，是我國導致失明的最常見原因之一，糖尿病性白內障已成為糖尿病并發癥中僅次于視網膜病變的第二大眼病。在糖尿病病程超過20年的患者中，糖尿病視網膜病變的發病率：1型糖尿病患者為95%，2型糖尿病患者為60%。1型糖尿病患者中有加重型的增生性糖尿病視網膜病變。嚴密的血糖、血脂監測和血壓控制已被證明對防止糖尿病性白內障的發展有益〔1〕。

在糖尿病患者中，白內障是導致視力障礙的主要原因。通過臨床流行病學和基礎研究證明，糖尿病與白內障的形成密切相關。隨著世界范圍內出現越來越多的1型和2型糖尿病患者，糖尿病性白內障的發病率也逐步上升。糖尿病病程少于5年與大于5年者之間其白內障發病率有顯著的差別。盡管通過手術治療單純性白內障已在全世界范圍內取得了良好的效果，但是對糖尿病性白內障發生機理研究以及如何制止其發生和發展，目前仍然面臨巨大的挑戰。此外，糖尿病性白內障患者手術并發癥發生率較高〔2〕。

1 糖尿病性白內障的發病機制

通過多元醇途徑，醛糖還原酶(AR)催化還原為山梨醇葡萄糖，這個途徑與糖尿病性白內障的發病機制密切相關。目前大量的研究都表明AR的作用途徑是糖尿病性白內障發展的起始因素。研究表明，細胞內山梨醇堆積導致滲透壓的變化，這種變化引起晶狀體纖維水腫并退化，形成糖尿病性白內障〔3〕。在晶狀體中，山梨醇堆積的速度明顯快于它向果糖(通過山梨糖醇脫氫酶)的轉變。除此之外，山梨醇的電極性能使其在細胞內積聚，而不能通過細胞的擴散作用被去除。這種積聚在細胞內產生高滲效果，通過代償部分滲透梯度，最終形成渾濁。動物研究表明，細胞內多元醇的積聚會導致晶狀體纖維的液化和崩潰，最終導致晶狀體混濁〔4〕。這些發現證實了“滲透假說”糖尿病性白內障的形成，這種學說強調了AR受體介導的多元醇內在積聚導致晶狀體腫脹等一系列復雜的生理變化，最終導致白內障的形成〔3〕。

進一步的研究表明由山梨糖醇積累〔5〕造成的高滲透壓會引起晶狀體上皮細胞的凋亡，導致白內障形成。由于轉基因高血糖的小鼠過度表達AR和磷脂酶D(PLD)基因，而對于只表達PLD基因的小鼠，前者更容易患上糖尿病性白內障，PLD是晶狀體滲透壓調節過程中的關鍵酶〔6〕。這些結果表明，晶狀體內滲透壓調節障礙可使AR受體介導的多元醇內在積聚，引起滲透壓升高，導致白內障逐步形成。

Oishi等〔7〕研究表明，對于1型糖尿病的年輕患者，AR受體介導的多元醇內在積聚引起的高滲透壓是導致廣泛晶狀體纖維腫脹的主要因素，也是引起此類急性白內障形成發展的主要病因。對于60歲以下的糖尿病初期患者，紅細胞內AR的水平與后囊下白內障的患病率呈正相關。糖尿病患者中，晶狀體上皮細胞密度減低，而紅細胞內AR的數量增加，兩者呈負相關，說明AR與白內障的病理機制有著潛在的關聯〔8〕。

糖尿病內在受體引起的晶狀體氧化應激，多元醇通路在這個過程中起到十分重要的作用。山梨糖醇積累造成的高滲透壓會誘導內質網的滲透壓增高，從而影響蛋白質的合成，最終導致自由基的產生。內質網的壓力升高也可能源于血糖水平波動誘發折疊蛋白反應(UPR)，生成活性氧(ROS)和氧化應激損傷導致晶狀體纖維〔9〕。在最近的文獻報道中，很多學說認為糖尿病患者氧化應激損傷晶狀體纖維是由于清除自由基引起的。但是，沒有證據表明這些自由基啟動白內障的形成過程，而是加速其發展。糖尿病患者房水中的過氧化氫(H2O2)水平升高，誘導羥基自由基(羥基)生成，進入晶狀體誘發白內障，這一過程描述為芬頓反應(Fenton reactions)〔10〕。另一種自由基NO在晶狀體和房水中的水平升高，會引起過氧化物的形成，其氧化性會引起細胞損傷〔11〕。

總之，各種文獻報道均支持這一假設，糖尿病性白內障形成的啟動機制是由AR受體介導的多元醇內在積聚，引起滲透壓力的改變，導致的晶狀體纖維膨脹和破裂。

2 糖尿病白內障發病率的臨床研究

一些臨床研究表明，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者早期就容易出現白內障，而且發展速度較之年齡相關性白內障更快。Framingham等眼科研究數據表明，在65歲以下的糖尿病患者，白內障患病率增加三至四倍，而在65歲以上的糖尿病患者，白內障患病率超過兩倍〔17〕。對于患病時間較長的糖尿病患者，并出現代謝異常者，白內障患病率將更高。雪花型白內障是一種特殊類型的白內障，多見于青少年1型糖尿病患者且發病迅速。在年輕的糖尿病患者中，隨著代謝障礙的控制和改善，白內障也可趨于好轉。糖尿病性白內障患者中最常見的類型是老年性白內障，發病較早，且進展迅速。

糖尿病視網膜病變流行病學調查研究中心的報告顯示，糖尿病患者行白內障摘除術危險性將提高。此外，通過年齡、病情程度、胰島素使用情況等對白內障手術中的危險因素進行了測定，對于1型糖尿病患者，白內障摘除術術后10年后發生率為8.3%，對于2型糖尿病患者，這一數值增高為24.9%〔18〕。

另一個來自Beaver Dam研究中心對3 684名、年齡在43歲上下的患者進行隨訪，術后5年進行基線評估糖尿病和白內障發病之間的關聯。數據表明，皮質性和后囊性白內障的患病率與糖尿病病情程度呈正相關〔19〕。此外，糖化血紅蛋白水平的升高與核性和皮質性白內障的患病率有關。這個研究中心又對4 926名成年糖尿病患者白內障的發病率進行研究，表明與非糖尿病患者比較，糖尿病患者更容易出現晶狀體皮質混濁及手術風險率增高。上述研究還表明，糖尿病病程長更易發生皮質性白內障，以及增加了手術風險率。

Mountains〔20〕研究核性、后囊和皮質性白內障的發病率與糖尿病之間的關聯，其結果也支持糖尿病對晶狀體上皮細胞破壞這一說法。并表明后囊性白內障的發病率與糖尿病之間呈正相關。但是與Beaver Dam研究不同的是，核性白內障的發病率與糖尿病并無明顯統計學意義。Saxena等〔21〕在澳大利亞Blue Mountains地區進行調查，對2 335名年齡49歲以上的大樣本行隊列分析，研究糖尿病和5年白內障的患病率，空腹血糖受損者5年白內障的發病率是普通人的2倍，且后囊性白內障的發病率與糖尿病之間的關聯性在數值上有統計學意義。研究表明，對于5年以上發病的后囊性白內障，糖尿病是獨立的危險因素。Barbados Eye研究糖尿病與晶狀體混濁之間的關系〔22〕，糖尿病病史(患病率18%)與晶狀體變化相關，特別是在年輕的患者中。

3 糖尿病患者白內障手術

超聲乳化技術目前是治療白內障的最常用方法，這種技術是由凱爾曼在1967年首先提出，但當時并沒有被廣泛接受，直到1996年才開始流行起來〔23〕。與過時的囊外手術相比，超聲乳化技術擁有現代化的可折疊式晶體，產生的術后并發癥少，散光發生率低，視力恢復迅速。對于早期糖尿病患者，白內障手術前應詳細檢查眼底，以排除眼底疾病對視力的影響。雖然白內障手術的整體效果是非常明顯的，但是糖尿病患者比沒有糖尿病者視力恢復效果可能有較大的差別。手術可能會導致視網膜病變迅速加快，誘發或導致虹膜及黃斑變化，如虹膜黏連或黃斑囊樣水腫〔24〕。最壞的結果是可能發生在增殖性視網膜病變眼和(或)預先存在的黃斑水腫病眼上〔25〕。

有證據表明，在糖尿病性視網膜病變伴有血房水屏障受損的患者中，白內障手術將增加術后炎癥反應和黃斑水腫的風險。手術時間，傷口大小及后囊破裂或玻璃體脫出程度對術后炎癥發生率以及血管造影顯示的黃斑囊樣水腫的發生率產生很大影響。Liu等人的研究表明：增生性糖尿病視網膜病變的患者白內障超聲乳化手術對血房水屏障礙的影響高于非增殖性糖尿病視網膜病變患者〔26〕。從1997～2001年對醫療保險受益人的分析(n=139 759)發現：統計學顯示糖尿病患者白內障手術后黃斑囊樣水腫的診斷率高于非糖尿病患者〔27〕。

Borrillo等〔28〕研究報告顯示關于超聲乳化白內障手術對糖尿病視網膜病變進展的影響。術后6個月內的進展率為25%。對119個糖尿病患者超聲乳化白內障手術后的150只眼睛進行回顧性分析顯示，在6～10個月的隨訪中，糖尿病性視網膜病變進展率為25%〔29〕。術后1年，糖尿病視網膜病變進展率為21% ～32%〔30〕。

另有一項前瞻性研究，評估輕、中度非增殖性糖尿病視網膜病變患者術后6個月行血管造影，黃斑水腫發生率為29%(30/104 眼)〔31〕。Krepler等〔32〕對 42 例白內障患者術后 12 個月的隨訪，評估糖尿病視網膜病變的進展率，其手術眼的進展率為12%，非手術眼為10.8%。應用同樣的方法，Squirrell等〔33〕對2型糖尿病患者(共50例)行單側超聲乳化手術，術眼的進展率為20%，非手術眼為16%。Liao等〔34〕回顧性研究19例術后輕、中度非增殖性糖尿病視網膜病變的進展率，術后1年進展率為(11眼)57.9%，術后3年進展率為(12眼)63.2%，與非手術眼相比，在統計學上有意義。最近發表的前瞻性研究評估糖尿病患者白內障手術后行光學相干斷層掃描(OCT)，視網膜病變致黃斑水腫的發生率22%(11只/50只眼)，無視網膜病變的患者未發現黃斑水腫。對26例確診糖尿病視網膜病變眼進行評價，術后黃斑囊樣水腫和畸形的發生率提高到42%(11只/26只眼)。觀察無視網膜病變的眼睛，視網膜的厚度無明顯變化。非增殖性糖尿病視網膜病變厚度為145 μm，增生性糖尿病視網膜病變厚度為131 μm。通過分組研究發現，厚度變化與視力改善在統計學上呈正相關，與視網膜病變之間呈負相關〔35〕。

4 糖尿病性白內障的藥物治療

4.1 醛糖-還原酶抑制劑(ARI)ARI的成分包括植物提取物、動物組織和特定的小分子化合物。在糖尿病大鼠中，植物黃酮類化合物，如槲皮素或異黃酮，將推遲糖尿病性白內障的形成〔36〕。注射內含人體腎和牛晶狀體提取物的ARI，可以大大減低大鼠晶狀體多元醇水平〔37〕。非甾體抗炎藥，如舒林酸，阿司匹林或萘普生，可以輕度激活ARI受體，延緩糖尿病大鼠白內障的發展。

在糖尿病大鼠模型中〔38〕，與未治療組的糖尿病小鼠相比，泊那司他(Renirestat，一種ARI)治療組可以明顯減少晶狀體內山梨醇堆積，未見晶狀體損傷，腫脹，或晶狀體纖維的破壞的跡象。

在一個類似的研究中，用另一種ARI(Fidarestat)完全阻止糖尿病小鼠白內障的變化〔39〕。局部應用Kinostat，可以扭轉犬糖尿病白內障發展〔40〕。

其他對糖尿病白內障有效的ARI藥物包括阿司他丁(Alrestatin)，咪瑞司他(Imirestat)，泊那司他(Ponalrestat)，依帕司他(Epalrestat)，折那司他(Zenarestat)，米那司他(Minalrestat)，或利多司他 (Lidorestat)。這些研究表明，將來可使用ARI藥物來預防或治療糖尿病性白內障。

4.2 抗氧化劑 多元醇的積累致糖尿病性白內障形成，間接引起晶狀體上皮細胞氧化損傷。所以抗氧化制劑的使用可能是有益的。最近有報道抗氧化劑與延遲糖尿病動物白內障的形成之間的關系。抗氧化劑如硫辛酸，已被證明可以延遲糖尿病大鼠白內障的進展，且效果明顯〔41〕。Yashida等〔42〕的研究表明，應用維生素E，脂溶性維生素和抗氧化劑，并結合胰島素，協同治療糖尿病大鼠，可以阻止其白內障的發展。

丙酮酸，一種內源性抗氧化劑。最近發現其通過降低晶狀體內山梨醇的形成和脂質過氧化，對糖尿病性白內障形成起抑制作用。Zhao等〔43〕進行的一項研究表明，糖尿病大鼠白內障的發病率在丙酮酸治療組低于對照組。此外，丙酮酸處理大鼠的混濁程度較對照組輕。丙酮酸預防白內障的機制可能是丙酮酸可以有效清除血糖升高產生的活性氧。然而，臨床觀察表明，抗氧化維生素對人類白內障發展的影響很小，無法證明其臨床相關性〔44〕。

總之，糖尿病性白內障的發生與糖尿病密切相關，影響因素繁多，隨著實驗手段和技術的不斷發展，對其發病機制的研究日益深入，對防治糖尿病性白內障藥物的開發也就越具有針對性。目前，各種有希望抑制糖尿病性白內障發病的措施都具有現實的研究價值。只要方法正確，處理及時，白內障是完全可以預防和治愈的，隨著人們的健康意識不斷提高和醫療技術的迅猛發展，會有越來越多的白內障患者恢復視力，重現光明。

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