肝移植術(shù)后新發(fā)食管癌1例臨床分析并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

牛斌 易述紅 許赤 易慧敏 張琪 孟煒 李華 楊揚(yáng) 陳規(guī)劃

器官移植后發(fā)生的與原發(fā)病無關(guān)的惡性腫瘤稱為新發(fā)惡性腫瘤。隨著移植后受者存活時(shí)間的增長，新發(fā)惡性腫瘤逐漸成為受者的主要致死因素之一［1］。目前，國內(nèi)外均缺乏肝移植術(shù)后新發(fā)食管癌大樣本資料分析的文獻(xiàn)報(bào)道。我們通過總結(jié)中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院肝移植中心臨床資料，探討肝移植術(shù)后新發(fā)食管癌的臨床特點(diǎn)、危險(xiǎn)因素及防治措施。

1 臨床資料

2003年8月至2008年12月本中心行肝移植術(shù)后生存半年以上并能接受定期隨訪的受者，總計(jì)416例。截至2012年9月，新發(fā)惡性腫瘤共9例(2．16%)，分別為肺癌2例、急性髓性白血病1例、胃癌1例、尤文氏肉瘤1例、食管癌1例、淋巴瘤1例、結(jié)腸癌1例和未分化肝肉瘤1例;其中男性7例，女性2例。新發(fā)食管癌的發(fā)病率為0．24%(1/416)，占總新發(fā)惡性腫瘤的11．11%(1/9)。

該患者為男性，既往無心肺及消化道病史，HBsAg陽性病史十余年;吸煙20年，5支/d;飲白酒20年，50 g/d;因“酒精性肝硬化并乙型肝炎肝硬化(失代償期)、肝癌”于2004年1月21日行同種異體改良背馱式肝移植術(shù)。術(shù)后免疫抑制方案為他克莫司+糖皮質(zhì)激素。他克莫司2 mg/次，每天2次;糖皮質(zhì)激素第1天劑量500 mg，第2天240 mg，第3天200 mg，后每天遞減40 mg，1周后改口服甲潑尼龍片48 mg/d，每3 d遞減8 mg，至8 mg維持。3個(gè)月后免疫抑制方案改為他克莫司+麥考酚嗎乙酯。他克莫司1．5 mg/次，每天2次，血藥濃度波動(dòng)于8.5 ～11．3 ng/mL;麥考酚嗎乙酯 0．5 g/次，每天 2次。患者術(shù)前1天開始應(yīng)用恩替卡韋0．5 mg/d;術(shù)中肌內(nèi)注射HBV免疫球蛋白800 IU，術(shù)后每次肌內(nèi)注射400 IU，每周2次，2周后根據(jù)血清HBsAb效價(jià)調(diào)整用量。術(shù)后12周內(nèi)血清HBsAb效價(jià)保持在500 IU/L以上，12～28周保持在300 IU/L以上，以后保持在100 IU/L以上。術(shù)后46個(gè)月患者出現(xiàn)吞咽困難，CT顯示食管上段占位(見圖1)，經(jīng)胃鏡食管活檢確診為食管鱗癌(見圖2)。患者拒絕手術(shù)，他克莫司減量為0．5 mg/次，每天2次，血藥濃度波動(dòng)于0．5～0．9 ng/mL;麥考酚嗎乙酯用法用量不變;并行6次放療，每次210 cGy。其后食管癌仍持續(xù)進(jìn)展，10個(gè)月后患者死于食管癌廣泛轉(zhuǎn)移、多器官功能衰竭。

圖1 食管上段CT平掃片

圖2 病理切片示癌細(xì)胞呈明顯異型性，并見較多的核分裂像(HE染色×40)

2 討論

2．1 國內(nèi)外肝移植術(shù)后新發(fā)食管癌差異

隨著肝移植技術(shù)的不斷成熟、免疫抑制方案的優(yōu)化，肝移植術(shù)后的中長期生存受者越來越多，與之相伴隨的是術(shù)后新發(fā)惡性腫瘤逐漸成為影響受者長期生存的主要危險(xiǎn)因素之一。國內(nèi)新發(fā)惡性腫瘤發(fā)生率低于國外報(bào)道，腫瘤的好發(fā)部位和類型的差異也較大，可能是由于種族差異、社會(huì)環(huán)境及生活習(xí)慣的不同、國內(nèi)肝移植較國外開展晚等因素所導(dǎo)致［1-4］。

國內(nèi)外不同移植中心肝移植術(shù)后新發(fā)食管癌的發(fā)生率差異較大。檢索中國醫(yī)院知識(shí)資源總庫(CHKD)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)CNKI數(shù)據(jù)庫，1993年1月至2012年6月共發(fā)表19篇肝移植術(shù)后新發(fā)惡性腫瘤文獻(xiàn)(剔除重復(fù)報(bào)道者)。總計(jì)報(bào)道3例新發(fā)食管癌，在37例新發(fā)惡性腫瘤中所占比例為8.11%［2-4］。檢索 Pubmed數(shù)據(jù)庫1993年1月至2012年6月肝移植術(shù)后新發(fā)惡性腫瘤文獻(xiàn)(剔除重復(fù)報(bào)道者)，篩選出可獲得患者完整一般資料的國外文獻(xiàn)37篇，總計(jì)報(bào)道24 374例肝移植受者，新發(fā)惡性腫瘤1930例，其中新發(fā)食管癌26例，肝移植術(shù)后新發(fā)食管癌平均發(fā)生率為0．11%，在新發(fā)惡性腫瘤中所占比例為 0.80% ～11．60%(平均 1.35%)［5-12］。本研究新發(fā)食管癌的發(fā)生率為0.24%，占總新發(fā)惡性腫瘤的11．11%(1/9)。目前國內(nèi)缺乏大樣本病例分析的文獻(xiàn)報(bào)道，尚有待于進(jìn)一步研究。

2．2 肝移植術(shù)后新發(fā)食管癌的危險(xiǎn)因素

肝移植術(shù)后新發(fā)食管癌的發(fā)生主要受免疫抑制劑、煙酒史、巴雷特食管(Barrett esophagus)、肝移植術(shù)后時(shí)間、患者年齡以及性別等因素的影響。本文肝移植術(shù)后新發(fā)食管癌患者為男性;原發(fā)病為酒精性肝硬化合并乙型肝炎肝硬化(失代償期)、肝癌;既往有吸煙史、嗜白酒史;其父親、叔叔和哥哥均死于肝癌;患者接受肝移植手術(shù)時(shí)年齡為49歲，診斷食管癌時(shí)年齡為52歲，間隔時(shí)間為46個(gè)月。

毋庸置疑，免疫抑制劑的使用是包括肝移植在內(nèi)的實(shí)體器官移植受者術(shù)后發(fā)生惡性腫瘤最主要的危險(xiǎn)因素。長期應(yīng)用免疫抑制劑使受者的免疫系統(tǒng)處于抑制狀態(tài)，免疫監(jiān)控作用缺失，從而腫瘤細(xì)胞容易逃避機(jī)體的免疫監(jiān)視。如何合理的使用免疫抑制劑，既保證足夠的抑制作用以避免急、慢性排斥反應(yīng)的發(fā)生，又要避免其毒副反應(yīng)，是我們在受者長期隨訪中需注意的問題。該例新發(fā)食管癌患者在肝移植術(shù)后沒有發(fā)生急、慢性排斥反應(yīng)，在排除其他術(shù)后并發(fā)癥影響的基礎(chǔ)上，其肝功能處于長期穩(wěn)定的狀態(tài)。在隨訪中對這類肝功能穩(wěn)定且沒有發(fā)生急、慢性排斥反應(yīng)的受者，可以考慮逐漸減少免疫抑制劑的用量，避免過強(qiáng)的免疫抑制治療，從而盡可能降低新發(fā)惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。

酒精性肝硬化患者肝移植術(shù)后具有較高的罹患食管癌概率［7］。乙醇通過抑制DNA甲基化、影響維甲酸和NK細(xì)胞從而產(chǎn)生致癌作用，還能導(dǎo)致維生素A、維生素E、硒及鋅的缺乏從而直接導(dǎo)致食管癌的發(fā)生［13］。乙醇的代謝產(chǎn)物乙醛可能誘導(dǎo)基因突變。吸煙是食管癌發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，煙草煙霧中大量亞硝胺和苯并芘可導(dǎo)致P53基因突變［14］，大量自由基可消耗體內(nèi)的抗氧化物質(zhì)和抗氧化酶類受體，造成對生物大分子如DNA、RNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的損傷。吸煙活化了表皮生長因子，誘導(dǎo)環(huán)氧化酶-2的表達(dá)［15］，從而抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)血管生成，導(dǎo)致免疫功能紊亂并增加腫瘤細(xì)胞侵襲性。

巴雷特食管被視為食管腺癌的癌前病變，據(jù)報(bào)道每年有0．2% ～2．5%的巴雷特食管患者發(fā)生食管腺癌，而肝移植術(shù)后平均每66個(gè)月就有71%的巴雷特食管患者發(fā)生食管腺癌［16］。年齡超過40歲已經(jīng)被證實(shí)是移植后新發(fā)惡性腫瘤的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素［17］。多數(shù)文獻(xiàn)認(rèn)為肝移植受者術(shù)后新發(fā)惡性腫瘤無明顯性別差異，但也有研究顯示男性肝移植受者是一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。這可能與男性肝移植受者人數(shù)多、吸煙飲酒率高有關(guān)，確切的數(shù)據(jù)仍有待隨訪時(shí)間的延長進(jìn)一步明確。

2．3 肝移植術(shù)后新發(fā)食管癌的治療及預(yù)防

肝移植術(shù)后新發(fā)惡性腫瘤受者的首要處理措施是減少免疫抑制劑劑量至維持移植物功能的最低水平。此類受者由于存在過度免疫抑制的可能，減少劑量未發(fā)現(xiàn)移植肝功能受損或發(fā)生排斥反應(yīng)。轉(zhuǎn)換為具有抗增殖效果的免疫抑制劑方案，如更換為西羅莫司，利用其兼具的抗排斥反應(yīng)和抗腫瘤作用，有助于減少移植物排斥反應(yīng)的發(fā)生，減緩惡性腫瘤的進(jìn)展。目前，肝移植術(shù)后新發(fā)惡性腫瘤多采用外科手術(shù)切除、放療或化療等治療方法。早期食管癌治療效果較佳，然而由于發(fā)現(xiàn)新發(fā)惡性腫瘤時(shí)多為晚期，療效較差。

綜上所述，在術(shù)前應(yīng)評估肝移植受者發(fā)生食管癌的危險(xiǎn)因素，針對高危因素進(jìn)行有效地預(yù)防和監(jiān)測。囑患者移植術(shù)前及術(shù)后戒煙、戒酒;應(yīng)用以西羅莫司為主的免疫抑制方案，定期復(fù)查，及時(shí)調(diào)整免疫抑制劑劑量;注意補(bǔ)充維生素及微量元素。做到早期診斷、早期治療，改善預(yù)后。

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