低頻重復經顱磁刺激治療帕金森病伴抑郁的優化聯合方案研究

奉俊敏，李少明，郭 偉，邵 明

（廣州醫學院第一附屬醫院神經內科，廣東 廣州 510120）

·臨床研究·

低頻重復經顱磁刺激治療帕金森病伴抑郁的優化聯合方案研究

奉俊敏，李少明，郭 偉，邵 明*

（廣州醫學院第一附屬醫院神經內科，廣東 廣州 510120）

目的 初步探索低頻重復經顱磁刺激(rTMS)、選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRI)單用及聯用的臨床療效，為帕金森病(PD)伴抑郁的優化方案選擇提供臨床數據。方法 選擇60例PD伴抑障礙患者，隨機分為舍曲林組(假性rTMS+抗抑郁劑舍曲林)20例，rTMS組(低頻rTMS+抗抑郁安慰劑)20例，聯合組(低頻rTMS+抗抑郁劑舍曲林)20例，分別于第1、2、3、4周末評價其療效，進行17項漢密爾頓抑郁量表(HAM-D)評分、統一PD評分量表第Ⅱ部分(UPDRSⅡ)的日常生活活動能力總評分和第Ⅲ部分(UPDRSⅢ)的運動檢查總評分，觀察各量表評分相對基線值變化情況并進行組間比較。結果 三組患者各時間點HAM-D總分均值與基線值相比均有下降，第2周末、第3周末、第4周末差異均有統計學意義(P＜0.05)。rTMS組與舍曲林組之間各時間點HAM-D量表評分比較差異無統計學意義(P=0.731)；而第2、3、4周末聯合組與rTMS組及舍曲林組之間HAM-D量表評分比較差異均有統計學意義(P＜0.05)，聯合組的HAM-D總分均值低于rTMS組及舍曲林組。rTMS組、聯合組患者的各時間點UPDRSⅡ評分及UPDRSⅢ評分均值與基線值相比均下降，第3、4周時差異有統計學意義(P＜0.05)，而舍曲林組無明顯改變；第3、4周聯合組的UPDRSⅡ評分及UPDRSⅢ評分均值均比rTMS組低，差異有統計學意義(P＜0.05)。結論 低頻rTMS具有同時改善PD伴抑郁的運動癥狀及抑郁癥狀的雙重作用，且安全性良好。對于輕-中度的PD伴抑郁患者，在積極治療原發病的基礎上建議首選聯合rTMS治療，對于重度的PD伴抑郁患者，建議采用rTMS聯合SSRI類制劑。

帕金森病(PD)伴抑郁；低頻重復經顱磁刺激(rTMS)；選擇性5-H再攝取抑制劑(SSRI)；優化聯合方案

帕金森病（PD）是神經科常見及多發的慢性變性疾病，其以靜止性震顫、肌僵直、運動遲緩、姿勢步態障礙等運動癥狀為主要特征，而非運動癥狀也一直伴隨著帕金森病程的始末，嚴重困擾著PD患者，降低患者生活質量，影響預后。抑郁是PD患者最常見的非運動癥狀之一，目前PD伴抑郁的治療主要為：治療原發病，予抗抑郁藥物、心理疏導，但治療效果有限。重復經顱磁刺激（rTMS）治療在神經科學領域中的應用已日益受到矚目，其不僅可改善PD的運動癥狀，還對抑郁癥有確切的治療作用。國內外經顱磁刺激（TMS）治療PD、抑郁癥的研究較多，但治療PD伴抑郁的報道還較少，主要是高頻rTMS治療的嘗試[1]，而低頻rTMS治療PD伴抑郁的療效、與抗抑郁藥物之間有無優化聯合方案，目前未見報道。本研究將初步探索低頻rTMS、選擇性5-羥色胺（5-HT）再攝取抑制劑（SSRI）單用及聯用的臨床療效，為PD伴抑郁的優化方案選擇提供臨床數據。

1 資料與方法

1.1 研究對象 所有PD患者均來自本院2011年1月至2012年2月神經科門診和住院的患者。入選標準[1]：①符合PD伴抑障礙的診斷；②Zung抑郁自評量表(SDS)評定≥35分，漢密爾頓抑郁量表(HAM-D)總分≥13分；③經左旋多巴或聯合應用其他的抗PD藥物(不加任何抗抑郁藥物)治療抑郁癥狀沒有改善；④近半年未使用抗抑郁藥物治療；⑤改良的Hoehn-Yahr等級評分為1.5～4分；⑥知情同意。排除標準：①帕金森綜合征(包括外傷性、腫瘤性、藥源性、中毒性、血管性及腦積水等)及帕金森疊加綜合征；②精神活性物質和非成癮物所致抑郁；③顱內置有金屬異物、帶有心臟起搏器、有耳蝸植入物者；④系統性疾病失代償期患者。共60例患者符合上述入選標準納入本研究，其中男性32例，女性28例，平均年齡(59.53±7.8)歲，平均病程(4.2±5.2)年，平均Hohen-Yahr得分為(2.3±2.14)分，未服藥的“關期”統一帕金森病評分量表中(Unified Parkinson's Disease Rating Scale，UPDRS)運動分量表平均評分(38.31±11.5)分。服用藥物情況：服用復方多巴42例、多巴胺受體激動劑31例、安坦10例、金剛烷胺35例。

1.2 研究方法 60例PD伴抑障礙患者隨機分為舍曲林組(假性rTMS+抗抑郁劑舍曲林)20例，rTMS組(低頻rTMS+抗抑郁安慰劑)20例，聯合組(低頻rTMS+抗抑郁劑舍曲林)20例。三組患者均維持原有抗PD藥物方案，舍曲林組服用經典抗抑郁藥舍曲林50mg/d，同時予以假性rTMS刺激治療，1次/d，共4周；rTMS組予以1Hz低頻rTMS刺激治療，1次/d，同時予以服用與舍曲林同顏色、形狀的抗抑郁安慰劑，1粒/d，共4周；聯合組予以1Hz低頻rTMS刺激治療，1次/d，同時加服用抗抑郁藥舍曲林50mg/d，共4周。

低頻rTMS刺激治療方法：首先定位患者右側前額葉背外側區(DLPFC)標記點：能引起左側手肌肉收縮的單脈沖TMS的頭皮刺激點前5cm處，線圈中心垂直放置在標記點上方。磁場強度為80%靜息閾值，刺激頻率1Hz，每序列20次脈沖，每天80個序列，序列間隔10s，1次/d，共4周。

假性rTMS刺激治療方法：將線圈的邊緣置于右側DLPFC標記點，線圈直立，柄朝后。假刺激組的刺激參數、時間和療程同低頻rTMS刺激治療組。

1.3 療效評價 由兩名接受相應專業培訓的專業人員負責評估。分別于入選時、第1、2、3、4周末進行17項漢密爾頓抑郁量表(HAM-D)評分、統一PD評分量表第Ⅱ部分(UPDRSⅡ)的日常生活活動能力總評分和第Ⅲ部分(UPDRSⅢ)的運動檢查總評分，以入選時評分為基線值，比較各時間點評分變化情況；安全性及耐受性評估包括記錄不良反應及生命體征，常規的實驗室檢查，評估前12h內暫停服抗PD藥物。

1.4 統計學處理 采用SPSS13.0軟件進行統計分析，計量資料數值用均數±標準差（x-±s）表示，計數資料用χ2檢驗，計量資料用t檢驗。

2 結果

2.1 三組PD患者的基本資料比較 三組患者的年齡、性別、PD嚴重程度、抑郁嚴重程度、各量表基線評分差異均無統計學意義(P＞0.05)，見表1。

表1 各組患者基本資料比較（±s）

表1 各組患者基本資料比較（±s）

基本資料年齡（歲）男/女(例)H-Y分級（中位數）HAM-D總分（分）UPDRSⅡ評分（分）UPDRSⅢ評分（分）舍曲林組（n=20）58.01±5.610/102.122.05±5.4614.01±4.5124.61±3.84rTMS組（n=20）59.31±7.311/92.521.61±4.7313.98±5.0324.32±4.51聯合組（n=20）60.80±6.811/92.322.01±6.0114.11±5.7124.52±4.83

2.2 三組PD患者HAM-D量表評分的變化 同一組內比較：三組患者的各時間點HAM-D總分均值與基線值相比均有下降，第2、3、4周末差異均有統計學意義(P＜0.05)；表明rTMS、舍曲林及rTMS+舍曲林均可改善PD伴抑郁患者的抑郁癥狀，且隨著觀察時間的延長，這種改善程度在逐漸增加。同一時間點比較：rTMS組與舍曲林組之間各時間點比較差異無統計學意義(P=0.731)；說明rTMS和舍曲林具有相似的抗抑郁作用。而第2、3、4周末聯合組與rTMS組、舍曲林組之間分別比較差異均有統計學意義，聯合組的HAM-D總分均值低于rTMS組及舍曲林組。說明第2周后，rTMS+舍曲聯合治療抗抑郁作用開始優于rTMS、舍曲林治療，見表2。

表2 三組PD患者HAM-D量表評分的變化（±s，分）

表2 三組PD患者HAM-D量表評分的變化（±s，分）

注：與同一組0周比較，*P＜0.05；與同一時間rTMS組比較，☆P＜0.05；與同一時間舍曲林組比較，#P＜0.05。

組別第4周末0周 第1周末 第2周末 第3周末舍曲林組rTMS組聯合組15.83±5.93*15.37±4.578*14.03±5.64*☆#22.05±5.4621.61±4.7322.01±6.0121.31±4.8220.82±5.3621.33±5.8419.24±5.78*19.35±6.71*17.81±5.90*☆#17.47±6.32*17.36±5.13*16.05±6.02*☆#

2.3 三組PD患者UPDRSⅡ評分的變化 組內比較：rTMS組、聯合組患者各時間點UPDRSⅡ評分均值與基線值相比均下降，第3、4周末差異有統計學意義(P＜0.05)，而舍曲林組無明顯改變，表明與舍曲林相比，rTMS、rTMS+舍曲林可改善PD患者日常生活活動能力。同一時間點組間比較：第3、4周聯合組的UPDRSⅡ評分均比rTMS組低，第3、4周未差異有統計學意義，顯示第3周后，rTMS+舍曲林聯合治療改善PD患者日常生活活動能力開始優于rTMS治療，見表3。

表3 三組PD患者UPDRSⅡ評分的變化（±s，分）

表3 三組PD患者UPDRSⅡ評分的變化（±s，分）

注：與同一組0周比較，*P＜0.05；與同一時間rTMS組比較，@P＜0.05。

組別第4周末0周 第1周末 第2周末 第3周末舍曲林組rTMS組聯合組13.95±5.8111.92±4.81*11.13±5.53*@14.01±4.5113.98±5.0314.11±5.7113.96±5.3613.82±4.6513.93±4.6814.02±5.6213.21±5.7413.23±4.9213.98±6.1412.85±5.87*12.02±5.13*@

2.4 三組PD患者UPDRSⅢ評分的變化 組內比較：rTMS組、聯合組患者各時間點UPDRSⅢ評分均值與基線值相比均下降，第3、4周時差異有統計學意義(P＜0.05)，而舍曲林組無明顯改變，表明與舍曲林相比，rTMS、rTMS+舍曲林可改善PD患者運動癥狀。同一時間點組間比較：第2、3、4周聯合組的UPDRSⅢ評分均比rTMS組低，第3、4周未差異有統計學意義，顯示第3周后，rTMS+舍曲聯合治療改善PD患者運動癥狀開始優于rTMS治療，見表4。

表4三組PD患者UPDRSⅢ評分的變化（±s，分）

表4三組PD患者UPDRSⅢ評分的變化（±s，分）

注：與同一組0周比較，*P＜0.05；與同一時間rTMS組比較，@P＜0.05。

組別0周 第1周末 第2周末 第3周末 第4周末舍曲林組rTMS組聯合組24.61±3.8424.32±4.5124.52±4.8324.23±5.3724.06±5.9324.13±5.5724.14±4.8323.91±6.7223.82±4.6724.11±5.6422.45±5.68*21.16±6.03*@24.09±4.3921.34±4.78*20.13±5.81*@

2.5 安全性及耐受性 三組患者治療過程中均未出現嚴重的不良事件，無癲癇發作、聽力損害等。2例患者初次rTMS治療時，出現一過性頭痛，但程度不劇烈，能耐受繼續治療，沒有因嚴重不良反應發生而退出試驗的患者。

3 討論

抑郁是PD患者最常見的非運動癥狀之一，40%～45%的PD患者伴有抑郁，伴有抑郁的PD患者較不伴抑郁的PD患者表現出更嚴重的神經癥狀及認知功能下降。在疾病早期和進展期有兩個抑郁伴發高峰，是產生癡呆和導致運動功能惡化、睡眠障礙、日常生活能力和生活質量下降的主要危險因素。Bagetta等[2]認為，PD合并抑郁存在多種致病機制：社會心理學因素機制以及生物化學、神經病理學改變機制。PD的患者出現軀體的運動障礙后，生活、工作及社會形象頗受影響，易使患者產生沮喪、自悲、哀怨的抑郁癥狀；PD合并抑郁患者的額葉皮質功能逐漸出現退變，推測可能與額葉皮質多巴胺能神經沖動傳入減少有關。Calabresi等[3]認為多巴胺能通路的異常與PD患者的抑郁發生密切相關，不僅是從中腦腹側被蓋區到額葉和額前皮質的多巴胺能傳導通路的破壞可導致PD患者發生抑郁，而且，中腦黑質和腹側頂蓋區多巴胺的減少還可能通過影響去甲腎上腺素(NE)和5-HT活動，進一步加重抑郁癥狀。

近年來人們發現：rTMS對于PD伴抑郁的患者亦有較好療效，其機制可能與rTMS可使腎上腺皮質激素(ACTH)應激性升高的程度降低有關，而這些改變與抗抑郁藥引起的效果類似。rTMS通過影響神經元興奮性，改變DA、5-HT、腦源性神經營養因子(BDNF)、谷氨酸等多種神經遞質的分泌，這可能是rTMS治療抑郁等情感障礙疾病的機制之一[4]。研究證實，低頻率rTMS可抑制局部神經元活動使皮質的興奮性下降，高頻率rTMS可易化局部神經元活動，使皮質的興奮性增加。抑郁癥患者存在雙側前額背外側皮質(DLPFC)間的功能紊亂，左側DLPFC活動降低而右側DLPFC的功能活動相對亢進，Paus等[5]觀察到：采用低頻率rTMS刺激右側DLPFC或高頻率rTMS刺激左側DLPFC可以治療抑郁。Dias等[6]研究也發現：用15Hz高頻rTMS刺激左側DLPFC，能改善PD患者情緒。

本試驗結果表明，低頻rTMS對抑郁癥狀也有良好的治療作用。常見的rTMS副反應的報道有頭痛、頭部不適、純音聽力障礙、耳鳴，尤其是rTMS可引起患者癲癇發作，與強度及頻率相關。本試驗采用低頻rTMS，臨床的治療效果確切，未見誘發癲癇發作事件，頭痛的不良反應也較輕，患者的耐受性更好、更安全，故低頻rTMS治療方案更值得推廣。

目前PD伴抑郁的治療方法有限，臨床上應用最廣泛的方法為：在積極治療原發病的基礎上加用抑郁藥物，并聯合心理疏導。其中抗抑郁劑中最常用的是選擇性5-H再攝取抑制劑（SSRI）。雖然本試驗數據顯示SSRI類制劑舍曲林可以改善帕金森病伴發的抑郁癥狀，但不能改善帕金森病患者的日常生活能力及運動癥狀；而且，某些SSRI類制劑：帕羅西汀片、氟西汀等還具有加重錐體外系癥狀，導致震顫加重的藥物副作用；加上SSRI類制劑本身可引起惡心、嘔吐、食欲下降的消化道副反應，臨床中大大降低了患者的治療依從性，影響了PD伴抑郁治療策略的療效。

本試驗發現：rTMS組與舍曲林組之間各時間點HAM-D總分均值比較差異無統計學意義，說明rTMS和舍曲林具有相似的抗抑郁作用；rTMS組的各時間點UPDRSⅡ評分及UPDRSⅢ評分均值與基線值相比均下降，第3、4周時差異有統計學意義，表明rTMS可改善PD患者日常生活活動能力及運動癥狀。本試驗證實：rTMS具有同時改善PD伴抑郁的運動癥狀及抑郁癥狀的雙重作用。

聯合組(rTMS+舍曲林)患者的各時間點HAM-D總分均值、UPDRSⅡ評分及UPDRSⅢ評分均值與基線值相比均下降，且隨著觀察時間的延長，這種改善程度在逐漸增加。第2周后，rTMS+舍曲林聯合治療抗抑郁作用開始優于rTMS、舍曲林單用治療；第3周后，rTMS+舍曲聯合治療改善PD患者日常生活活動能力及運動癥狀作用開始優于rTMS治療。說明對于PD伴抑郁患者，無論是從減輕抑郁的精神障礙方面，還是改善帕金森病的運動癥狀方面，rTMS聯合SSRI類制劑的治療策略優于rTMS、SSRI類制劑單用治療。

rTMS具有同時改善PD伴抑郁的運動癥狀及抑郁癥狀的雙重作用，鑒于此優勢，建議對于輕-中度的PD伴抑郁患者，在積極治療原發病的基礎上首選聯合rTMS治療，多模式、多角度的干預治療，減少服用藥物的數量及藥物不良反應，有利于改善患者的治療依從性及提高療效。對于重度的PD伴抑郁患者，為達到快速控制抑郁的目的，建議采用強化治療：rTMS聯合SSRI類制劑，癥狀改善后，再改為SSRI類制劑維持療效。

本試驗觀察時窗僅4周，更長療程的的rTMS治療是否能讓PD患者更大獲益，rTMS療程結束后，是否須SSRI類制劑維持抗抑郁效果，以及rTMS治療參數的更優化，有待于進一步完善臨床試驗設計來驗證。

[1]陳升東,于蘇文,趙建法,等.重復經顱磁刺激治療帕金森病伴抑郁的療效[J].中國老年學雜志,2011,31(9):3482-3484.

[2] Bagetta V,Ghiglieri V,Sgobio C,et al.Synaptic dysfunction in Parkinson's disease[J].Biochem Soc Trans,2010,38(2):493-497.

[3]Calabresi P,Galletti F,Saggese E,et al.Neuronal networks and synaptic plasticity in Parkinson's disease:beyond motor deficits[J].ParkinsonismRelat Disord,2007,13(3):259-362.

[4] Brunelin J,Poulet E,Boeuve C,et al.Efficacy of repetitive transcranial magnetic stimulation(rTMS)in major depression:a review[J].Encephale,2007,33(2):126-34.

[5]Paus T,Barrett J.Transcranial magnetic stimulation(TMS)of the human frontal cortex:implications for repetitive TMS treatment of depression[J].J Psychiatry Neurosci,2004,29(3):268-279.

[6] Dias AE,Barbosa ER,Coracini K,et al.Effects of repetitive transcranialmagnetic stimulation on voice and speech in Parkinson's disease[J].Acta Neurol Scand,2006,113(2):92-99.

R741

A

1003—6350(2012)16—035—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2012.16.013

奉俊敏（1976—），女，湖南省永州市人，主治醫師，碩士。*

邵 明（1964—），男，湖南省常德市人，主任醫師，博士。

2012-02-26)