多囊卵巢綜合征診斷與治療的新進展

周禮蘭(綜述)，李 瑛(審校)

(天津市中心婦產科醫院，天津300100)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是青春期和育齡婦女常見的復雜的婦科內分泌疾病，其發病率占育齡女性的5%～10%［1］，占無排卵婦女不孕的25%～30%。PCOS不僅發病率高，而且伴隨胰島素抵抗、2型糖尿病、心血管疾病和子宮內膜癌變等嚴重并發癥。早在1935年，Stein和Leventhal就首次描述該癥，隨著對該疾病在臨床、形態學、生物化學、內分泌、分子生物學等方面研究的不斷深入，人們也認識到PCOS不僅涉及生殖健康問題，還是一種復雜的累及多臟器及系統的代謝綜合征。然而，該病因至今不明，也使其診斷和治療一直存在爭議。

1 PCOS的病因

雖然己知胰島素抵抗、高雄激素血癥和促性腺激素分泌改變是PCOS的主要病理生理改變，但其發病原因至今尚不清楚。目前關于PCOS病因學研究最多的為遺傳因素，其次為胰島素抵抗、下丘腦-垂體-性腺軸異常、青春期發育亢進、腎上腺功能出現亢進和包括飲食因素、環境因素、慢性炎癥、精神心理因素及藥物影響等在內的諸多病因。然而，目前尚無單一的病因能夠完全解釋PCOS的異質性。

2 PCOS的臨床特征

PCOS病因雖然尚不完全清楚，但掌握根據其病理生理變化相關的臨床特征，有利于該病的診斷和治療。

2.1 月經失調與排卵障礙 月經稀發、經期延長、不規則出血以及慢性閉經是PCOS患者的顯著特征。PCOS患者大多數月經初潮年齡正常，其后出現持續性月經不規則，不能建立每月的月經周期，月經量不多，持續時間長，或月經稀發，內膜明顯增殖，或出現功能失調子宮出血，逐漸出現閉經。有研究表明，正常青春期少女中月經異常者僅占23.1%，且均為月經稀發;而青春期PCOS患者月經異常發生率明顯增高，達87.9%，除月經稀發外，還有閉經和月經紊亂。PCOS患者也有初潮后即閉經者，或有規律的月經周期，但無排卵或排卵稀少，也有10%左右的病例可以有規律的月經和排卵功能。50%～90%的PCOS婦女月經周期＞35 d，這就有可能發生無排卵而導致不孕，而持續無排卵有可能引起子宮內膜的癌變［2］。

2.2 多毛、痤瘡 在青春期，多毛和痤瘡是預示PCOS高雄激素的表現。約有70%PCOS高雄激素血癥的患者臨床表現為陰毛濃密，還多出現在陰唇上、臍下正中線、恥骨上和四肢等部位。痤瘡是由于過多的雄激素刺激了毛囊皮脂腺單元，使PCOS患者表現呈油脂性皮膚，多見于額部、面頰、背部和胸部，最初表現為粉刺，以后可演變為血疹或繼發膿皰、結節、皮脂囊腫、瘢痕等，毛孔增粗。

2.3 肥胖 PCOS婦女中40%～60%伴有肥胖，由于內臟脂肪沉積，常呈中心性肥胖。Vrbíková等［3］對179位PCOS患者進行了多項指標的評估，結果表明肥胖與PCOS關系最為密切。PCOS不同的肥胖患者與種族、遺傳、環境等因素有關［4］，而肥胖等因素同樣也會增加PCOS的發生。

2.4 黑棘皮病 常因高胰島素血癥合并胰島素抵抗時出現，皮膚病變的特點是在外陰、腹股溝、腋下、頸后等處有對稱、發黑或灰棕色、軟的斑片。由于表現過度角化，真皮纖維細胞增殖而產生，如PCOS高胰島素血癥的減輕可伴有黑棘皮病的改善。

2.5 多囊卵巢 經陰道B型超聲檢查是PCOS形態學診斷的金標準。目前對PCOS的診斷看法仍不一致，最常用的標準是:①卵巢包膜外觀異常;②卵巢體積＞5.5 cm3;③一側或雙側卵巢有12個以上直徑為2～9 mm的卵泡;④卵巢體積＞10 mL。

2.6 內分泌激素水平改變

2.6.1 雄激素 PCOS患者血清游離睪丸酮升高、總睪丸酮可能正常或輕度升高，約50%的患者血雄烯二酮和硫酸脫氫表雄酮升高。

2.6.2 雌激素 雌酮水平明顯增高，雌二醇水平相當于早、中卵泡期的水平，雌酮除了與雌二醇之間的相互轉化外，大部分來自雄烯二酮在外周組織局部芳香化酶作用下的轉化，無周期性變化。

2.6.3 促性腺激素 垂體黃體生成素(luteinizing hormone，LH)水平升高，并較恒定地維持在正常婦女月經周期中卵泡期水平，而卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，FSH)則相當于早卵泡期水平，因此LH/FSH ＞2。

2.6.4 胰島素及胰島素抵抗 約70%的PCOS患者可出現血胰島素水平升高，或血糖水平升高，或口服葡萄糖耐量試驗提示糖耐量低減，由于PCOS異常的內分泌環境，易發生2型糖尿病［5］、妊娠期糖尿病、糖耐量減低、高脂血癥、高血壓、血液高凝狀態和冠心病等代謝綜合征。

2.6.5 泌乳素 血泌乳素水平升高，10%～30%的PCOS患者表現為輕或中度的高泌乳素血癥，其機制可能為雌激素持續刺激所致［6］。

2.7 非酒精性脂肪肝 近些年，也有研究發現［7］PCOS患者中非酒精性脂肪肝的患病率較高，尤以中心性肥胖PCOS患者為著，這可能與胰島素抵抗和代謝異常有關，因此應重視對非酒精性脂肪肝患者的篩查。

3 PCOS的診斷

3.1 診斷標準 對PCOS的診斷標準一直是該領域爭論的熱點。包括1990年美國國立衛生研究院(NIH)標準、2003年歐洲人類生殖與胚胎協會(ESHRE)/美國生殖醫學會(ASRM)標準和2006年雄激素過多協會(Androgen Excess Society，AES)標準，都是根據專家會議共識制訂的。1990年美國國家健康協會認為必須具備以下兩點才可診斷:①臨床雄激素過高或生化雄激素過高;②月經失調。2003年鹿特丹準則的標準是符合以下兩點即可診斷:①稀發排卵或無排卵;②高雄激素的臨床表現和(或)高雄激素血癥;③超聲表現為多囊卵巢［一側或雙側卵巢有12個以上直徑為2～9 mm的卵泡和(或)卵巢體積＞10 mL］。2006年雄激素協會(AES)的標準是高雄激素為必需的，稀發排卵或無排卵和多囊卵巢之間有一即可。三種標準的共同點是PCOS的診斷要排除其他疾病，如高泌乳素血癥、甲狀腺疾病、遲發的先天性腎上腺增生以及庫欣綜合征等有類似癥狀的疾病。由于人種及生存環境等因素的差異，目前國內也有許多關于診斷標準的研究，大多數認為鹿特丹準則更適用于我國PCOS的診斷。

3.2 實驗室及輔助診斷

3.2.1 B超及磁共振成像診斷 超聲見卵巢增大，包膜回聲增強，輪廓較光滑，間質增生回聲增強;一側或兩側卵巢各有12個以上直徑為2～9 mm的無回聲區，圍繞卵巢邊緣，呈車輪狀排列，稱為項鏈征。連續監測未見優勢卵泡發育及排卵跡象。對于B超診斷標準研究資料均來自西方，國內PCOS人群是否符合該診斷標準而不存在特異性尚無報道。Barber等［7］對44例PCOS患者應用磁共振成像進行診斷，結果發現磁共振成像對PCOS的臨床診斷有重要意義。

3.2.2 實驗室診斷 常用的標準是:①LH/FSH比例失調LH/FSH＞2。②高雄激素血癥。血清睪酮、雄烯二酮濃度增高，睪酮水平通常不超過正常范圍上限2倍。去氫表雄酮、硫酸去氫表雄酮濃度正常或輕度升高。③雌酮/雌二醇(E1/E2)比例失調。血清雌激素多為正常或稍增高，無周期性變化，E1/E2＞1。④血糖升高及高胰島素血癥。肥胖患者，應測定空腹血糖及口服葡萄糖耐量試驗，有條件者測定空腹胰島素水平(正常＜20 mg/L)及葡萄糖負荷后血胰島素最高濃度(正常 ＜150 mg/L)，多存在升高。⑤高血癥。10%～30%的多囊卵巢綜合征患者存在高泌乳素血癥。

3.3 青春期PCOS診斷 PCOS多數起病為青春期，其臨床特征與青春期的生理變化有很多相似之處:①雄激素分泌增多及高雄激素血癥;②胰島素抵抗及代償性高胰島素血癥;③月經初潮后1～3年內大多是無排卵周期，隨著下丘腦-垂體-性腺軸逐漸發育成熟而在青春期晚期建立排卵功能;④正常青春期女性超聲下常可見到多卵泡表現，但小卵泡數量不如PCOS患者多，無卵巢間質回聲增強及體積增大，隨著日后排卵的發生，小卵泡會逐漸減少;⑤青春期促性腺激素呈脈沖式分泌，LH對促性腺激素釋放激素反應增強，隨著促性腺激素釋放激素脈沖分泌頻率及振幅增大，LH分泌量增高，醒睡差異逐漸消失，使LH/FSH比值由＜1轉變為＞1。由于該時期存在生理性月經紊亂和排卵功能尚未建立、生理性一過性胰島素抵抗、超聲多卵泡卵巢等情況，因此有研究者提出對月經紊亂，伴有糖尿病或代謝綜合征家族史、難治性肥胖、黑棘皮癥、嚴重反復痤瘡、宮內接觸高雄激素史、出生體質量過低或過高、腎上腺功能早現等表現者，應視為PCOS高危狀態而進行篩查，并且最早應在初潮2年后診斷。

因此，PCOS的診斷需要依據臨床癥狀、血激素水平變化及B超等輔助檢查進行綜合判斷。

4 PCOS的治療

4.1 非手術治療

4.1.1 合理調整生活方式 合理的飲食控制和鍛煉、減輕體質量是肥胖PCOS患者的最基本治療［8］。Ketel等［9］認為肥胖的PCOS患者更容易患有心血管疾病及大動脈硬化。對于肥胖性PCOS患者僅僅單純的體質量減輕就可明顯改善患者的內分泌和代謝指標，約30%的PCOS可自行恢復排卵受孕［10］。

4.1.2 調整月經周期 ①口服避孕藥:可糾正高雄激素血癥，改善雄激素水平升高的臨床表現，對于無生育要求的患者，口服避孕藥是治療PCOS的首選方案;②孕激素:對無明顯雄激素水平升高的臨床和實驗室表現且無明顯胰島素抵抗的無排卵患者，可單獨采用定期孕激素治療，以周期性撤退性出血改善宮內膜狀態。

4.1.3 促排卵治療 ①克羅米芬(clomiphene citrate，CC):為PCOS的首選藥物，它具有抗雌激素作用，能與體內的雌激素在下丘腦及垂體競爭地與其受體結合，使雌激素的負反饋作用消失，增加促性腺素釋放激素的脈沖頻率，調整FSH與LH的比例，FSH低水平得以糾正，促使卵泡發育成熟，成熟的卵泡又分泌大量的E2，通過正反饋誘導LH的排卵前高峰，繼而出現排卵。②促性腺激素:常用的促性腺激素為人絕經期促性腺激素、高純度FSH(HP-FSH)和基因重組FSH(γ-FSH)。適用于耐CC的無排卵不孕患者。③來曲唑:是目前上市選擇性最強的非甾體類芳香化酶抑制劑。用其排卵治療，可獲得良好的排卵率和臨床妊娠率，特別是與FSH合用，可以降低FSH的用量，對子宮內膜無負面影響。

4.1.4 胰島素增敏劑 ①二甲雙胍:可降低血雄激素水平，恢復卵巢生育功能并糾正糖、脂代謝異常，對PCOS患者有確切的治療效果［11］。也有研究表明，聯合應用二甲雙胍和CC治療PCOS，其治療效果明顯優于半胱氨酸聯合 CC［12］及單用 CC［13］。②曲格列酮:是一種噻唑烷酮類的胰島素增敏劑，能夠降低胰島素介導的卵巢雄激素產生過多使月經周期有所改善。Ghazeeri等［14］研究表明，短期羅格列酮治療就有一定的促排卵功能，并可以明顯地增強耐CC者對CC的反應性，其臨床應用價值有待進一步論證。

4.1.5 他汀類藥物 作為治療心血管疾病的藥物，同樣具有降低睪酮水平，改進月經周期規律和血脂水平的治療效果，近些年被認為對PCOS有一定的治療前景［15-16］。

4.2 手術治療 手術指征:在藥物治療效果不佳且B超示雙側卵巢增大、多囊樣改變或有并發癥，如低血糖、頑固性子宮出血高LH血癥且體質量較輕，同時無手術禁忌證者，可考慮手術治療。手術治療的最大顧慮在于對卵巢的破壞和對儲備卵泡的消耗，可能會影響卵巢的壽命。

4.2.1 卵巢楔形切除術 切除或破壞卵巢間質，使血清雄激素下降而促進排卵。許多PCOS患者恢復了月經周期，并獲得妊娠。但此手術因可發生術后盆腔粘連，影響妊娠，目前已基本不采用［17］。

4.2.2 腹腔鏡下卵巢打孔術 主要用于CC抵抗、因其他疾病需腹腔鏡檢查盆腔隨診條件差，不能進行促性腺激素治療監測者。Ashrafinia等［18］對126例CC抵抗患者進行腹腔鏡下卵巢打孔及單獨應用二甲雙胍進行對照分析，6個月后隨訪發現，兩種治療方法都能得到滿意效果，而兩組治療效果無明顯差異，證明了該方法治療的安全有效性。也有報道［19］該治療可使92%患者卵巢可恢復正常，58%的女性能夠懷孕，療效較藥物治療更持久。

4.2.3 經陰道超聲引導的卵巢間質水凝術 治療CC抵抗的PCOS患者，在陰道超聲引導下無菌生理鹽水注入卵巢間質，能促進排卵，提高臨床妊娠率，幾乎無不良反應，臨床效果切實滿意。

4.2.4 未成熟卵母細胞體外培養及體外受精-胚胎移植 對于經積極治療6個周期仍未妊娠者可考慮該兩項技術。

4.3 中西醫結合治療 目前，對PCOS的中西醫結合治療多為中藥作為輔助或聯合用藥配合西醫的促性腺激素類藥、促排卵藥、抗雄激素類藥、胰島素增敏劑對PCOS進行治療，從而明顯提高以上各類藥物的治療效果，在提高排卵率、妊娠率及降低卵泡過度刺激綜合征、卵泡未破裂黃素化方面有明顯的效果。Zhou等［20］闡述了中醫在治療PCOS上的確切療效，及其西醫不可替代的優點日益受到患者的認可。國內也有很多研究證實中西醫相結合用藥治療PCOS效果更為顯著。

總之，對PCOS的治療觀念已不僅僅限于促排卵和妊娠，其結局遠超出了生殖健康的范疇，對其并發癥的預防和治療也日益重要。明確PCOS的診斷，采取個體化的治療措施，早期預防和積極治療，將防患于未然。

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