治療玻璃體黃斑粘連的藥物Ocrip lasm in

ThromboGenics公司研制的 ocriplasmin(商品名:Jetrea)于2012年10月18日獲美國FDA批準用于治療玻璃體黃斑粘連(VMA)，從而成為首個獲準用于該適應證的藥物。本品為重組截短型人纖溶酶，相對分子質量為270 000，可致玻璃體和玻璃體視網膜界面的蛋白質組分(如層粘連蛋白、纖維連接蛋白和膠原蛋白)水解，故可溶解造成VMA的蛋白基質。

藥動學研究 一項名為TG-M-001的研究在60名健康男性受試者中考察了靜脈注射不同劑量ocriplasmin(0.5～3.0 mg·kg－1)的藥動學性質，結果顯示:本品藥動學參數與受試者年齡無關，各劑量組中本品終末消除半衰期(t1/2)為一變量，介于1.93～25.53 h，清除率介于4.27～17.63 mL·h－1·kg－1。

本品在玻璃體內經由內源性蛋白質分解代謝通路，與蛋白酶抑制劑α2-抗纖維蛋白溶酶或α2-巨球蛋白相互作用后代謝失活。在一項臨床研究中，給VMA患者玻璃體內注射本品(0.125 mg，相當于29 mg·L－1)，并于不同時間點測定本品在玻璃體內的質量濃度。結果顯示:給藥后24 h，受試者玻璃體內本品質量濃度降至0.49 mg·L－1或以下，其中50%的受試者玻璃體內本品濃度低于檢測限(小于0.272 mg·L－1)。

臨床研究 兩項共有652名VMA患者參加的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究考察了ocriplasmin的療效，這兩項研究分別按2∶1和3∶1的比例將患者隨機分為本品治療組(n=219，n=245)和安慰劑對照組(n=107，n=81)，分別單劑量給予玻璃體內注射本品(0.125 mg)或生理鹽水，主要考察指標為患者不需手術治療的疾病緩解率，次要考察指標為玻璃體后脫離(PVD，即玻璃體脫離于整個玻璃體視網膜表面)的患者比例。此外，由于兩項研究中，本品治療組和安慰劑對照組分別有106和47名患者伴有黃斑裂孔，實驗還考察了患者黃斑裂孔的閉合情況。結果，有93%的患者完成實驗;治療28 d后，與安慰劑對照組相比，兩項研究中本品治療組患者疾病緩解率均明顯更高(27.9%vs 13.1%，P=0.003;25.3%vs 6.2%，P＜0.001)，獲得PVD的患者比例更高(16.4%vs 6.5%，P= 0.014;10.6%vs 0%，P＜0.001)，黃斑裂孔閉合的患者比例也更高(43.9%vs 12.5%，P=0.002; 36.7%vs6.7%，P=0.028);此外，治療6個月時，兩項研究中本品治療組視力表視力提升3行以上的患者比例也明顯高于安慰劑對照組(12.8%vs 8.4%;11.8%vs3.8%)，但前1項研究中該組視力表視力下滑至少3行的患者比例也更高(7.3% vs1.9%)。

VMA可導致玻璃體黃斑牽引(VMT)，使視力減退，并可能導致黃斑裂孔，其患者最終只能接受玻璃體切除術。另兩項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究分別考察了本品(0.125 mg)治療VMT和黃斑裂孔的療效和安全性，通過光學相干斷層掃描(OCT)成像測定，比較各組患者于28 d后不需手術治療的疾病緩解率。結果顯示:28 d后，兩項研究中的本品治療組疾病緩解率均明顯高于安慰劑對照組(26.5%vs10.1%，P＜0.001)，且該顯著性療效可持續6個月;6個月后，本品治療組中需接受玻璃體切除術的患者比例低于安慰劑對照組(17.7%vs26.6%)。

藥物不良反應 通常玻璃體內注射可引起眼內炎癥、感染、出血及眼內壓增高(IOP)。兩項在652名VMA患者中進行的研究顯示:本品治療組眼內炎癥發生率高于安慰劑對照組(7.1%vs3.7%)，但大多數炎癥反應較輕微且為暫時性;本品治療組和安慰劑對照組中眼內出血和 IOP的發生率相當(2.4%vs3.7%，4.1%vs5.3%)。

此外，在猴、兔和小型豬中進行的實驗發現，當本品劑量為推薦劑量(0.125 mg)的1.4倍時，受試動物會出現晶狀體半脫位;給猴第2次玻璃體內注射該劑量的本品后，所有受試猴均出現晶狀體半脫位。