《國家基本藥物目錄》中中藥注射液安全性與質量標準問題探討

張勝東，張榮太

(1.湖北省鄖縣人民醫院藥劑科，442500;2.湖北天圣康迪制藥有限公司，湖北鄖縣442500)

國家基本藥物目錄中藥注射液的安全性問題，主要涉及研制、生產、流通、應用等四個環節和藥品研制技術標準與研制水平提升、生產與質量管理、運輸與貯存、臨床應用與不良反應監測、完善藥品監管體系等五個方面。有關提高中藥注射液安全性的專業技術性研究文獻很多，對不良反應的研究文獻有病例分析、類型分析、特點分析、產生原因分析、應對措施等;對質量控制研究文獻涉及藥材種植、采收、加工、制劑處方、工藝控制、質量標準提高、臨床應用時注意的問題等[1-6]。監管政策方面，國家食品藥品監督管理局從2005年起，也針對中藥注射液安全性問題，出臺了相關的措施、政策和技術標準[7-9]，以加強對中藥注射液的研發、生產、流通等環節的監管，取得了顯著成效。使中藥注射液的不良反應發生率大幅降低，中藥注射液藥物損害事件頻發的局面得到遏制。及時開展提高中藥注射劑質量標準研究工作，并取得了很大的進展，如增加了指紋圖譜檢查項目研究，增加了與安全性密切相關的有關物質檢查項目研究，對提高中藥注射液的質量標準及安全性有重要意義。但是，在安全性有關問題中，質量標準不高仍然是影響最大的問題，解決難度也最大。筆者主要從提高《國家基本藥物目錄》中中藥注射液的安全性角度，探討已有質量標準、標準提高工作中存在的主要問題，以及解決問題的途徑與措施。

1 已有質量標準存在的問題

《國家基本藥物目錄(基層醫療衛生機構配備使用部分)》(2009年版)中，列為基本藥物的中藥注射液有7個品種，其質量標準存在的主要問題有:①部分藥品沒有載明制法，如脈絡寧注射液[10]、參麥注射液[11];載明制法的，制備方法采用傳統的水提醇沉法，如丹參注射液[12]、生脈注射液[13]，按照標準規定的制法，不能對有效成分、有害物質進行有效的分離;②含量測定項下所測定的單體成分少，含量標準太低。測得單體成分質量不能達到總固體物質量的90%。未公開的檢測資料表明，多數標準規定的所測成分單體含量下限總和，小于總固體物質量1%。如丹參注射液標準中，規定每毫升藥液原兒茶醛的含量不低于0.20 mg[12]，筆者曾對多家企業生產的丹參注射液總固體物進行測定，結果固體物成分每毫升最低50.52 mg，測定成分占固體物僅0.46%。③有關物質檢測項目不完善，更缺少針對特定工藝、特定品種引入的有關物質制定檢查項目。如血塞通注射液所使用的原料在制備時，國內生產企業均采用了大孔樹脂吸附、氧化鋁凝膠柱脫色等工藝，但是在原料和制劑的標準中未對可能引入的鋁離子、殘留樹脂進行檢測[14];④沒有針對產品特點設置相應的安全性檢查項目，如急性毒性實驗、致敏性實驗、升壓物質或降壓物質等[10-16]。按照已有的標準組織生產和進行質量控制，難以得到純度高、質量可靠、穩定、安全的中藥注射液產品。很難對市場上流通藥品的安全性進行有效檢測和控制。各企業為了提高產品穩定性和安全性，又結合自身生產經驗和研究成果，對生產工藝進行改進和變更。加之中藥注射液批準文號多數原來是由各省、自治區、直轄市衛生廳依據地方標準批復，不同地區生產企業注冊工藝存在差別。地方標準(地標)升國家標準(國標，或部標)后，國家未統一生產和注冊工藝，差別仍然存在，這導致中藥注射液質量和安全性存在著較大差別。全國生產企業參加的板藍根注射液、血塞通注射液、丹參注射液等中藥注射液質量標準提升的會議充分證實了這一點。

2 質量標準提高研究存在的問題

2.1 基礎研究工作不足中藥注射液的基礎物質研究工作，是質量標準提高研究的基礎和先導，當前我國中藥注射液基礎物質研究缺乏系統性，不全面。如中藥材及制劑中的主要成分、各成分含量、命名、結構、理化性質、分離與提純方法等，尚未見系統、全面研究，并公開發布權威研究報告。也沒有針對某一個品種及其所含主要成分單體開展系統藥理、毒理研究及安全性評價工作。文獻檢索結果表明，雖然也有文獻報道中藥注射液某種成分單體藥理或毒理學研究，但實際上實驗材料是含有某種成分的成分群，或提取物，而不是單體成分。由于缺乏系統、全面的成分單體物質基礎研究成果，中藥材及其制劑中，主要成分有哪些，哪些是有效成分，哪些是非有效成分，哪些是有害成分，最安全、最有效的成分組合是什么，哪些成分毒性大，安全性低，易引起不良反應不良反應類型及機制是什么，均難以作出科學準確的界定。這都給提高和制定標準工作帶來了困難和障礙。

2.2 提高后的質量標準(草案)仍不高受基礎物質和基礎藥理學研究的限制，中藥注射液標準提高工作難以獲得重大突破，主要問題表現在以下三個方面。

2.2.1 高純度制劑仍難制備藥材及制劑的有效成分不能準確界定，就難以研究出科學合理的制法，難以對各種成分進行有效、精準的分離、提純、取舍，并制備高純度制劑，也就難以突破傳統制法，沿用多次醇、水沉淀純化方法，藥液中仍保留了大量的雜質及有害成分;也使藥液在多次受熱時，所含有的眾多成分不斷發生聚合與分解反應，產生更多藥理作用不明的新物質和新的安全隱患。

2.2.2 有關物質的檢查研究仍缺少針對性項目從目前已有的國家標準來看，針對藥材可能引入的有關物質進行了研究，并設立了檢查項目，如樹脂、蛋白質、鞣質、草酸鹽、鉀離子、砷鹽、重金屬等，對這些項目進行檢查是必要的，是提高中藥注射劑安全性的有效手段。但是，對于特定品種、特定工藝可能引入的有關物質，仍缺乏系統研究，且沒有制定相應的檢查項目和檢查標準。這一研究空白同樣給中藥注射液的安全性留下了隱患。

2.2.3 標準中的用法和用量研究不足分析已報道的中藥注射液不良反應病例可以發現，那些危及生命，或對健康危害嚴重，導致難以康復或康復期長的損害的病例，絕大多數給藥4次以上(每日1次);有的病例入院時還伴有某些臟器功能損害或功能低下的疾病(如肝病、腎病等)。這類不良反應是變態反應還是藥物累積性中毒反應，是有效成分引起還是雜質引起，機制是什么，到目前為止未見合理的、可靠的實驗模型及研究成果，這為科學確定臨床用法與用量帶來了困難。

3 問題的成因與對策

3.1 問題形成的原因造成中藥注射液安全性及質量標準技術水平不高的原因較多，主要有四個方面。一是中國現代制藥技術及中藥注射液研究、應用歷史不長，對中藥注射液有效性、安全性、標準研究的方向性、應用前景，有一個認識提高的過程。二是中藥成分復雜，對其分離、提純、性質研究、藥理研究等，是一個龐大的系統工程，技術難度和工作量大，周期長，經濟投入巨大。國內的中藥企業集中度低，經濟實力和研究實力都很弱。如果沒有政策支持，單靠企業參與，難以完成這些工作。三是前期質量標準提高研究工作中，國家食品藥品監督管理局有關部門雖然給予了一定組織與指導，由科研院校、藥檢部門與企業共同參與質量標準提高研究工作。但在這一工作中，沒有制定長期規劃及階段性目標，沒有相應的政策支持。藥監部門、研究部門、企業之間信息溝通不暢，沒有統一的協調組織機構。對相關參與部門與企業，沒有明確的激勵政策。使該項工作成為短期應急性工作，難以從根本上解決中藥注射液的安全性問題。四是受社會技術創新和技術進步的制約，這也決定了該工作是一個分階段分步驟提高的過程。

3.2 對策建議

3.2.1 集中力量，開展系統研究納入《國家基本藥物目錄》的中藥注射液，其臨床用量大，療效確切，應用前景廣闊，基礎研究成果較多，應作為重點研究對象，開展系統深入研究，如各個品種所用藥材的質量標準，制劑的基礎成分，以及成分的結構、理化性質、藥理學、毒理藥研究，在此基礎上研究制定合理、可靠的制法，完善檢驗項目、檢驗標準，再按規定開展充分的臨床研究與驗證，確定合理功能主治、用法用量、禁忌證等，制定安全、有效的質量標準。

3.2.2 明確支持建立研究協作組織與特殊的激勵政策對標準提高和安全性評價作系統、全面的研究，在當前和今后較長的時期內，國內多數中藥注射劑生產企業無獨立開展研究的基礎與實力。中藥注射液質量標準低，安全風險高，臨床有需求，用量較大。這需要探索盡快解決問題的有效途徑和措施，發揮社會主義制度的優越性，集中力量辦好事情。所以，有必要探討組建分品種的標準提高研究協作團體，共同開展研究工作。探討建立有特色的政(府)、產(企業)、學(校)、研(研究機構)相結合的，合作聯動、成果共享、利益共沾的長效運行機制。以調動各方的積極性，形成合力，推進工作。

協作研究團體組成方式和運行機制的內涵包括:①由國家食品藥品監督管理局支持，專業部門牽頭，成立相對獨立的分品種的標準提高研究團體，并在民政部門或工商部門注冊。團體主要負責人由食品藥品監督管理局專業部門資深專家擔任，由自愿承擔主要研究任務的科研院校代表及自愿參與的企業代表組成。②各團體的研究資金主要來源于國家項目資金的連續支持，以及參與企業的資金支持。項目資金可由國家食品藥品監督管理局牽頭，以各研究團體為主體，共同向國家有關部門爭取。③運行機制是建立在民主協商和民主監督制度的基礎上，自主開展工作。主要事務包括建立內部工作組織、工作程序、協作方式;制定長、短期研究目標、研究計劃、技術方案，并報國家食品藥品監督管理局專業部門進行技術審查及備案;制定并向國家食品藥品監督管理局提出成果保護、成果分享，及避免參與的企業重復投入、重復研究的政策和建議;制定內部約束制度、激勵措施，負責研究工作安排、進度檢查、資金使用等;代表團體成員開展項目申報，爭取項目資金，開展專利及成果保護申報等。④參與的企業在研究資金、物資提供、項目研究、工藝驗證等方面給予積極支持。并能在品種保護、知識產權保護、成果分享方面取得合理合法的權益;⑤參與的科研院所、大專院校，承擔主要研究項目，并分享研究經費與研究成果等。最終使團隊能形成合力，推動標準研究工作不斷取得進展?？朔斍靶袠I間、部門間、企業間各自為戰，研究資源分散，投入不高，研究重復，技術水平低，難有關鍵性突破等問題。

3.2.3 及時轉化研究成果，分步提高質量標準在確保提高產品安全性和有效性提高的前提下，讓最終目標與階段性目標得到很好結合，讓各階段的研究成果及時轉化為質量標準，轉化為社會效益和企業的經濟效益，可加快質量標準提高的步伐。

4 討論

提高《國家基本藥物目錄》中中藥注射液的質量標準和安全性，企業是各方協作的關鍵因素之一。但是，企業是經濟活動單位，既要考慮社會效益，也要求經濟效益最大化。要企業積極支持，就需要考慮企業的回報，否則，持續參與的積極性和主動性就不高。在以前提高產品標準的研究工作中，對參與企業的利益保護措施不明確，企業積極性難以充分調動。所以，探討建立研究成果保護和知識產權保護措施，以及只有參與企業才能分享機制，以保護參與企業的經濟利益，是促進該項工作不斷進步、不斷取得新成果的關鍵措施之一。

已納入基本藥物的中藥注射液，經過了長期臨床驗證，其療效確切，用量大，前景好。標準提高研究工作的技術難度大，投入高，周期長，困難多。只要解放思想，探索新思路、新途徑，建立有效的工作組織與運行機制，加快推進，一定會取得新成果。從而制得純度高、安全性高、療效好的產品，最終解決基本藥物中藥注射液標準不高和風險大的問題。這對于解決用量大，療效確切的其他中藥注射液存在的同類問題，也有借鑒與指導意義。還會催生更多的植物成分單體新藥，和由單體成分改造的新藥，其社會意義和經濟意義巨大。

(聲明:本文僅代表作者的個人觀點)。

[1]肖樹雄，李泳雪.中藥注射液安全性問題及質量控制分析[J].中國藥師，2009，12(7):955－957.

[2]包立紅.淺析中藥注射液不良反應的特點、原因及對策[J].中國醫藥指南，2010，8(17):175－176.

[3]李愛民.中藥注射液的共同不良反應及避免措施[J].山西醫藥雜志，2009，38(11):1060.

[4]鮑玉琳，劉衛東.幾種注射液過敏性研究[J].中國藥師，2006，9(7):618－620.

[5]常松.中藥注射液不良反應和不良反應的原因[J].中醫中藥，2009，16(4):57.

[6]邱桂華.中藥注射液的不良反應與其質量的關系分析[J].中國現代中藥，2006，8(4):34，49.

[7]國家食品藥品監督管理局.中藥天然藥物注射劑基本技術要求(國食藥監注[2007]743號)[S].2007:12，6.

[8]國家食品藥品監督管理局.關于開展中藥注射劑安全性再評價工作的通知(國食藥監辦[2009]28號)[S].2009:1，13.

[9]國家食品藥品監督管理局.關于做好中藥注射劑安全性再評價工作的通知(國食藥監辦[2009]359號)[S].2009:7，16.

[10]脈絡寧注射液.中華人民共和國衛生部藥品標準(中藥成方制劑第十八冊)[S].244.

[11]參麥注射液.中華人民共和國衛生部藥品標準(中藥成方制劑第十八冊)[S].169.

[12]丹參注射液.中華人民共和國衛生部藥品標準(中藥成方制劑第二十冊)[S].34.

[13]生脈注射液.中華人民共和國衛生部藥品標準(中藥成方制劑第十五冊)[S].50.

[14]血塞通注射液.中華人民共和國衛生部藥品標準(中藥成方制劑第十九冊)[S].77.

[15]血栓通注射液.中華人民共和國衛生部藥品標準(中藥成方制劑第二十冊)[S].113.

[16]柴胡注射液.中華人民共和國衛生部藥品標準(中藥成方制劑第十七冊)[S].211.