咳嗽變異性哮喘的研究進展

趙一菊(綜述)，肖正倫(審校)

(1.東莞市太平人民醫院兒科，廣東東莞 523919;2.廣州呼吸疾病研究所，廣州510120;)

咳嗽變異性哮喘的研究進展

趙一菊1△※(綜述)，肖正倫2(審校)

(1.東莞市太平人民醫院兒科，廣東東莞 523919;2.廣州呼吸疾病研究所，廣州510120;)

咳嗽變異性哮喘是以慢性咳嗽為主要或唯一臨床表現的一種特殊類型哮喘。其發病機制、診斷方法和治療方法已經得到廣泛的關注和研究。在此歸納探討了近年來關于咳嗽變異性哮喘的研究報道及指南文件觀點，還介紹了變應原特異性免疫治療這一新型治療手段在咳嗽變異性哮喘中的應用。這一治療方法被《過敏性鼻炎對哮喘的影響》推薦為“唯一可能改變變態反應疾病自然進程”的治療手段。

咳嗽變異性哮喘;變應原特異性舌下免疫治療;呼吸道炎癥

咳嗽變異性哮喘(cough variant asthma，CVA)又名咳嗽型哮喘、隱匿性哮喘或過敏性咳嗽，是哮喘的一種特殊類型，臨床上主要表現為持續性或慢性咳嗽，臨床無感染表現，或經較長時間抗生素治療無效，而支氣管擴張劑可使咳嗽發作緩解［1］。由于CVA表現特殊，常被忽視或誤診為反復上呼吸道感染，慢性支氣管炎等，以致貽誤最佳治療時機，導致患者病情加重。因此如何早診斷、早治療此類患者成為內科臨床醫師面臨的一個重要課題。在此對CVA的發病機制、診斷和治療相關的研究、指南文件進行解讀，并對臨床工作者最近的臨床心得進行總結;著重強調了過敏性疾病的對因治療方法“特異性免疫治療(allergen-specific immunotherapy，ASIT)”在治療咳嗽變異性哮喘中的療效，并對特異性免疫治療在防止咳嗽變異性哮喘發展成為傳統意義上的哮喘的作用進行了論述。

1 發病機制

1.1 呼吸道炎癥 CVA是以慢性持續性干咳為主要或唯一臨床表現的一種特殊類型的哮喘，其發病機制及病理生理表現與典型哮喘相似，均為多種炎性細胞和炎性介質參與的慢性呼吸道炎癥性疾病，并以可逆性氣流受限和呼吸道高反應性為特征。由炎性細胞(嗜酸粒細胞、嗜堿粒細胞、肥大細胞等)釋放炎性介質引起呼吸道慢性非特異性炎癥［2］。

有研究表明［3］，基底膜增厚是 CVA的重要特征。CVA與典型哮喘相似，也存在基底膜增厚的重要特征，但其增厚程度較典型哮喘組明顯減輕。在支氣管鏡檢中發現，CVA患者中支氣管黏膜上皮層增厚約7.1 μm，而在伴有喘息的典型哮喘患者中支氣管上皮層增厚約 8.6 μm，正常對照組僅為 5.0 μm，故在CVA患者中支氣管黏膜上皮層增厚是呼吸道重構的一個病理特征［4］。CVA 和支氣管哮喘都是炎癥性疾病，CVA中央和周邊呼吸道炎癥較哮喘輕，這表明CVA是支氣管哮喘的前驅階段［4］。

2006年版的全球哮喘防治創議(GINA)將CVA定義為：以咳嗽為唯一或主要癥狀的一種特殊類型的哮喘，兒童更多見。關于CVA的咳嗽機制，存在兩種不同的解釋：①咳嗽受體敏感性增加;②輕微的呼吸道收縮，不伴有肺功能下降或喘鳴［5］。陳佳炳等［6］認為慢性炎癥在哮喘起著關鍵作用，眾多介質的釋放促進炎性反應。半胱氨酸白三烯(leukotriene，LTs)包括：LTC4、LTD4、LTE4，在呼吸道炎癥發病時起重要作用。這些LTs的主要來源于呼吸道炎性細胞，包括嗜酸粒細胞、嗜堿粒細胞、肥大細胞和經吸入致敏變應原。它通過與特異性受體結合，在哮喘發生發展中發揮作用。同樣，LTs及其受體在CVA發病機制中也起重要作用。許東風［7］認為CVA是哮喘的早期階段，其與哮喘的發病機制相同，兩者由于氣逆狹窄的程度不同，CVA患者因呼吸道狹窄的程度未引起喘息的水平，故只出現咳嗽而沒有喘息癥狀。

1.2 神經-受體機制 Simonsson等［8］發現引起咳嗽的反射弧與支氣管收縮的反射弧之間，具有類似的組成，均由上皮黏膜下的感受器、傳入神經、髓質中樞、傳出神經與作用肌組成，呼吸道反應性增高和咳嗽次數的增加均是由同一感受器受刺激所致。Mcfadden等［9］指出CVA主要是大呼吸道狹窄，由于大呼吸道咳嗽受體極豐富，故表現以咳嗽為主，而典型支氣管哮喘因炎癥既作用于大呼吸道，又作用于周圍呼吸道，從而除咳嗽外，尚出現喘息及呼吸困難。

1.3 遺傳 患者本身可有較明確的過敏性病史，如過敏性鼻炎、皮疹等。部分患者可追溯到有家族史。品卿等［10］報道有家族史者占56.2%，伴有其他過敏病史者占52.1%。CVA在遺傳學上亦屬多基因遺傳，經研究推測存在數種哮喘遺傳基因，其遺傳度為 80%［11］。

1.4 過敏 IgE介導的Ⅰ型變態反應在CVA的病理方面起重要作用，與典型哮喘相似，CVA的呼吸道改變表現為炎性細胞浸潤，小血管充血、滲出，支氣管黏膜下肥大細胞活化，引起嗜酸粒細胞聚集和支氣管黏膜上皮損傷，上皮損傷后上皮細胞脫落，部分基膜增厚。張秀月等［12］對CVA患者進行脫敏治療效果觀察，連續半年以上脫敏治療的80例，總有效率為93.75%。于艷艷等［13］報道CVA組用一種以上過敏原點刺陽性93例，陽性率為80.17%，CVA與過敏原密切相關，可以通過過敏原點刺試驗及時確診。陳育智等［14］認為可通過皮膚過敏原點刺試驗來了解患者的過敏原及機體的敏感狀態，為CVA的診斷提供依據。

2 診斷

2.1 診斷標準 目前國內較為公認的標準是［15］：①咳嗽持續或反復發作＞1個月，常在夜間和(或)清晨發作，運動后加重，痰少，臨床無感染征象，或經較長期抗生素治療無效;②氣管舒張劑治療可使咳嗽發作緩解(基本診斷條件);③有個人過敏史或家族過敏史，變應原試驗陽性(輔助診斷條件);④呼吸道呈高反應性特征，支氣管激發試驗陽性(輔助診斷條件);⑤除外其他原因引起的慢性咳嗽。

CVA診斷要點是：孤立性持續性咳嗽，呼吸道反應性增高或呼氣流量的變異率異常，支氣管舒張劑治療有效。所有這些有關咳嗽的診治指南都強調，支氣管舒張劑對咳嗽治療的有效性是診斷CVA的基本條件，而肺通氣功能和呼吸道高反應性檢查是診斷CVA的關鍵方法。

2.2 輔助檢查

2.2.1 支氣管舒張試驗和激發試驗 在2006版GINA中也提出，對于CVA患者進行肺功能變異率測定、呼吸道高反應性檢查及痰液嗜酸粒細胞檢查十分重要，并提出要注意CVA與其他疾病的鑒別，如鼻后滴流、慢性鼻竇炎及聲帶功能異常等。林隆等［16］報道呼吸道反應性測定在CVA的鑒別診斷中具有重要意義，CVA組患者的平均一秒鐘用力呼氣容積(forced expiratory volume in 1 second，FEV1)下降20%時的乙酰甲膽堿含量明顯高于感染后咳嗽組。金遠林等［17］認為，對于原因不明的慢性咳嗽患者，影像學無異常時應行肺通氣功能測定，對治療效果差，胸部X線片無肺部實質性病變，FEV1＜70%預計值的可疑CVA患者應進行支氣管舒張試驗。如支氣管舒張試驗陽性即可診斷為CVA。田秀紅等［18］報道在43例慢性咳嗽患者中，通過支氣管舒張試驗和診斷性治療可以明確診斷35例患者為CVA。

2.2.2 其他檢測指標 在CVA呼吸道炎癥檢測指標方面，尚無一個公認的指標。Shimoda等［19］認為血漿超敏C反應蛋白水平可作為CVA呼吸道炎癥的有效指標。于艷艷等［13］最近研究發現CVA與過敏原密切相關，可以根據過敏原點刺的陽性率檢測其發病誘因。朱麗芳等［20］對21例兒童咳嗽變異性哮喘、18例典型兒童支氣管哮喘、16例健康兒童進行過敏原皮試檢測，結果顯示，咳嗽變異性哮喘組、典型支氣管哮喘組、健康組過敏原皮試的陽性率分別為90.48%、94.44%、25.00%，提示過敏原皮試檢測可以為咳嗽變異性哮喘提供診斷和免疫治療的依據。

3 治療方法

3.1 抑制呼吸道炎癥治療 目前的診治指南［21］一般都建議采用與典型哮喘相似的治療方法對CVA進行治療。劉茗等［22］認為，LT受體拮抗劑將能有效地抑制CVA呼吸道炎癥，控制臨床癥狀，且其作用途徑與糖皮質激素不同，為治療CVA的一種新途徑，為糖皮質激素提供額外的、與之協同的臨床療效;而且LT受體拮抗劑還可以保證在相同療效下減少吸入性激素的劑量，使其不良反應更少。

Shimoda等［23］認為炎癥呼吸道高反應是引起難治性咳嗽CVA的原因，對CVA患者，吸入性糖皮質激素減少呼吸道炎癥和咳嗽有效。但是最近的研究表明［24］，治療期間吸入糖皮質激素組哮喘癥狀和肺功能明顯改善，但在停藥后1年，隨著糖皮質激素的停用而逐漸減弱，提示糖皮質激素只能暫時控制患者的CVA癥狀，不能從根本上治療CVA。研究顯示糖皮質激素的長期使用可以影響兒童的生長速率，增加了骨質疏松性骨折和白內障的發病率［25］。

3.2 變應原特異性免疫治療 許多資料顯示，過敏原可引起呼吸道中各種炎性細胞釋放炎性介質而加劇呼吸道炎癥，從而導致呼吸道反應性增高，誘發哮喘發作。CVA與過敏因素關系密切，其中吸入性過敏原是哮喘發生觸發的主要因素［13］。更有學者表示CVA是以咳嗽為主要表現的Ⅰ型變態反應性疾病［26］。因此CVA的治療原則與哮喘相同，在避免過敏原與對癥藥物治療的同時，采取特異性免疫治療。

ASIT也稱脫敏或減敏療法，即給予患者遞增劑量的變應原提取物(變應原疫苗)使之達到一定劑量，并維持足夠的時間，使機體對該變應原產生免疫耐受，當患者再次接觸該變應原時，患者的癥狀減輕或者不再發生。2001年，變應性鼻炎及其對哮喘的影響(allergic rhinitis and its impacts on asthma，ARIA)指南文件指出，ASIT是唯一可能影響變態疾病自然進程的對因治療措施［27］。Baena-Cagnani等［28］認為舌下含服特異性免疫治療(sublingual immunotherapy，SLIT)在治療過敏性鼻炎和哮喘中具有長期的療效，不僅能夠預防疾病的復發，并且能夠防止過敏性鼻炎發展成哮喘。

李秀芳等［29］報道單劑口服螨苗脫敏治療在一年半以后過敏原檢查強度開始減弱或陰轉，血清總IgE水平下降，說明CVA的發生與過敏原有關，發病機制應與哮喘相同為IgE介導的Ⅰ型變態反應。胡斌等［30］報道對過敏性疾病患者進行SLIT治療之后，血液和痰液的嗜酸粒細胞均較治療前顯著下降。嗜酸粒細胞及其特異性細胞因子的抑制可顯著改善呼吸道炎癥，舌下含服特異性免疫治療有利于哮喘患者改善肺功能，特別是呼吸道的通氣功能有所提高，主要表現為FEV1、呼氣峰流速值(PEF)增加、sIgE明顯下降，亦降低了發生變態反應的可能性［31］。

4 展望

雖然CVA的發病機制和診斷標準都已經比較明確，但在診斷中卻很容易發生誤診，支氣管舒張試驗是常用的手段。呼吸道炎癥的檢測指標還沒有被廣泛接受，最近Shimoda等［19］提出的血漿超敏C反應蛋白水平測量，是一種簡單有效的方法。另外，CVA患者多數屬于過敏性體質，因此對CVA患者進行過敏原檢測，能夠為疾病的診斷和治療提供依據，并且可以指導患者如何避免接觸過敏原，從而減少患者發病概率。

由于CVA患者中央呼吸道壁變厚，支氣管黏膜厚度介于健康和典型哮喘間，也有多種證據表明了CVA是典型哮喘的前體階段，治療方法和典型哮喘治療相似。在炎性介質的研究上，利用LT拮抗劑或受體拮抗劑治療都有很好的療效，臨床上多種藥物的聯合用藥方式療效顯著。但是對癥藥物如LT拮抗劑和糖皮質激素等的使用，只能緩解CVA患者的癥狀，并不能減少或者從根本上控制CVA的發病概率。

針對這一問題，國內外臨床工作者開始嘗試性將ASIT應用于CVA的治療，并取得了良好的效果。舌下含服特異性免疫治療作為一種療效顯著和安全性高的ASIT給藥方式，在治療傳統意義上的哮喘的療效及其預防作用上已經被廣泛證實。然而，目前關于其在針對CVA這一特殊類型哮喘的療效及其長期療效和預防作用方面的系統性研究卻很少，這也為以后的臨床研究指明了方向：舌下含服特異性免疫治療CVA的長期療效如何?SLIT是否能夠預防CVA患者發展成典型的哮喘?在以后的工作中，需要進一步系統地進行研究分析。

［1］李明華，殷凱生，蔡映云.哮喘病學［M］.2版.北京：人民衛生出版社，2005：2829-2832.

［2］陳雪峰.羅紅霉素治療咳嗽變異型哮喘療效觀察［J］.兒科藥學雜志，2004，10(6)：53-53.

［3］Niimi A，Chung KF.Airway inflammation and remodelling changes in patients with chronic cough：do they tell us about the cause of cough?［J］.Pulm Pharmacol Ther，2004，17(6)：441-446.

［4］Shimoda T，Obase Y，Kishikawa R，et al.Comparison of central and peripheral airway inflammation between cough variant asthma and mild asthma by examination of hypertonic saline inhalation-induced sputum［J］.J Allergy Clin Immunol，2007，119(1)：S130.

［5］Nakajima T，Nishimura Y，Nishiuma T，et al.Characteristics of patients with chronic cough who developed classic asthma during the course of cough variant asthma：a longitudinal study［J］.Respiration，2005，72(6)：606-611.

［6］陳佳炳，吳潔文.白三烯及其受體與咳嗽變異性哮喘［J］.中國實用內科雜志，2008，28(12)：1086-1088.

［7］許東風.變異性哮喘臨床分析［J］.現代預防醫學，2007，34(1)：199.

［8］Simonsson BG，Jacobs FM，Nadel JA.Role of autonomic nervous system and the cough reflex in the increased responsiveness of airways in patients with obstructive airway disease［J］.J Clin Invest，1967，46(11)：1812-1818.

［9］Mcfadden ER Jr.Clinical physiologic correlates in asthma［J］.J Allergy Clin Immunol，1986，77(1 Pt 1)：1-5.

［10］杭晶卿，孫碧雄，戴荷蓮，等.上海浦東金橋地區4萬人口支氣管哮喘流行病學調查［J］.中國實用內科雜志，2002，22(10)：2616-2617.

［11］李華強.小兒哮喘發病機理和治療展望［J］.中國實用兒科雜志，1998，13(4)：196-198.

［12］張秀月，周明果.咳嗽變異性哮喘的抗原皮試及臨床分析［J］.右江民族醫學院學報，2007，29(1)：41-42.

［13］于艷艷，劉繼賢.咳嗽變異性哮喘與過敏因素的關系［J］.蘇州大學學報：醫學版，2008，28(2)：288-289.

［14］陳育智.兒童支氣管哮喘的診斷及治療［M］.北京：人民衛生出版社，2010：110.

［15］中華醫學會兒科學分會呼吸學組，《中華兒科雜志》編輯委員會.兒童慢性咳嗽診斷與治療指南(試行)［J］.中華兒科雜志，2008，46(2)：104-107.

［16］林隆，楚輝.呼吸道反應性測定在咳嗽變異性哮喘鑒別診斷中的作用［J］.中國綜合臨床，2007，23(1)：17-18.

［17］金遠林，肖永久，薛慶亮，等.支氣管舒張試驗在咳嗽變異性哮喘診斷中的意義［J］.臨床軍醫雜志，2009，37(3)：517-518.

［18］田秀紅，柏文彥.支氣管擴張試驗診斷咳嗽變異性哮喘35例分析［J］.中國誤診學雜志，2007，7(18)：4366-4367.

［19］Shimoda T，Imaoka M，Kishikawa R，et al.Usefulness of high-sensitivity C-reactive protein as a marker of airway inflammation in cough-variant and bronchial asthma［J］.J Allergy Clin Immunol，2008，121(2)：S198.

［20］朱麗芳，吳雅玲.21例兒童咳嗽變異性哮喘過敏原皮試及IgE檢測分析［J］.中國廠礦醫學，2002，15(1)：13-14.

［21］中華醫學會呼吸病學分會哮喘組.咳嗽的診治與治療指南(草案)［J］.中華結核和呼吸雜志，2005，28(11)：738-744.

［22］劉茗，韋國楨.舒利迭聯合順爾寧治療咳嗽變異性哮喘的臨床觀察［J］.實用臨床醫藥雜志，2009，13(9)：65-66.

［23］Shimoda TT，Kishikawa RR，Shoji SS，et al.Efficacy of airway antiinflammatory treatments evaluated with airway inflammation markers in patients with cough variant asthma：budesonide versus montelukast［J］.J Allergy Clin Immunol，2006，117(2)：S176.

［24］Guilbert TW，Morgan WJ，Zeiger RS，et al.Long-term inhaled corticosteroids in preschool children at high risk for asthma［J］.N Engl J Med，2006，354(19)：1985-1997.

［25］National Asthma Education and Prevention Program.National asthma education and prevention program.Expert panel report：guidelines for the diagnosis and management of asthma update on selected topics 2002［J］.J Allergy Clin Immunol，2002，110(5)：S142-219.

［26］田執梁，哲增科，曲書強.咳嗽變異性哮喘168例臨床分析［J］.中國醫學研究與臨床，2005，7(3)：50-51.

［27］Bousquet J，Van Cauwenberge P，Khaltaev N，et al.Allergic rhinitis and its impact on asthma［J］.J Allergy Clin Immunol，2001，108(5 Suppl)：S147-S334.

［28］Baena-Cagnani CE，Passalacqua G，Baena-Cagnani RC，et al.Sublingual immunotherapy in pediatric patients：beyond clinical efficacy［J］.Curr Opin Allergy Clin Immunol，2005，5(2)：173-177.

［29］李秀芳，白莉莉.口服螨苗對兒童咳嗽變異性哮喘的免疫治療［J］.中國醫學研究與臨床，2006，14(4)：35-37.

［30］胡斌，林俊鴻.舌下含服粉塵螨滴劑治療變應性哮喘的臨床觀察［J］.中國實用醫藥，2009，4(12)：150-151.

［31］王祥.IL-3，IL-5和GM-CSF受體的共同β鏈反義寡核苷酸抑制抗原激發的嗜酸粒細胞增多癥和呼吸道高反應性［J］.國外醫學內科學分冊，2003，30(3)：132-133.

Research Advances in the Cough Variant Asthma

ZHAO Yi-ju1，XIAO Zheng-lun2.(1.Department of Paediatrics，Taiping People's Hospital of Dongguan，Dongguan523919，China;2.Guangzhou Respiratory Disease Institute，Guangzhou510120，China)

Cough variant asthma(CVA)is a special asthma presenting chronic cough as the main or only clinical symptom.The pathogenesis，diagnosis and treatments of CVA have gained wide attentions.Here is to summarize and explore the research reports and guidance documents on cough variant asthma，especially，the application of the new treatment of allergen-specific immunotherapy is introduced，which is recommended as＂the only possible way to change allergy natural course＂by Allergic Rhinitis and Its Impact on Asthma.

Cough variant asthma;Allergen-specific sublingual immunotherapy;Airway inflammation

R969.4

A

1006-2084(2012)13-2067-03

2011-12-16

2012-02-23 編輯：潘雪