銀杏葉提取物對短暫性腦缺血發作的作用

賈培飛(綜述)，吳麗娥(審校)

(包頭醫學院第一附屬醫院神經內科，內蒙古包頭 014010)

銀杏葉提取物對短暫性腦缺血發作的作用

賈培飛△(綜述)，吳麗娥※(審校)

(包頭醫學院第一附屬醫院神經內科，內蒙古包頭 014010)

銀杏葉提取物是從植物藥銀杏葉中提取的主要有效成分，近年國內外對它的藥理作用和作用機制作了大量研究，發現銀杏葉提取物具有保護血管內皮細胞、抗炎、抗氧化應激、抑制血小板活化與聚集等多種作用，從而對短暫性腦缺血發作的起因、發病機制、危險因素等方面起到直接或間接的作用。現就銀杏葉提取物治療短暫性腦缺血發作的相關研究予以綜述。

銀杏葉提取物;短暫性腦缺血發作;作用

短暫性腦缺血發作(transient ischemic attack，TIA)是臨床上常見的急性缺血性腦血管病，是缺血性腦卒中最重要的獨立危險因素，是腦卒中前最有價值的預警信號［1］。2009年美國AHA/ASA最新指南［2］建議：將TIA的臨床定義修訂為腦、脊髓或視網膜局灶性缺血引起的短暫性神經功能障礙，無急性腦梗死的證據。隨著社會的發展和人們生活水平的提高，由TIA引發的腦血管病已經越來越成為嚴重威脅人類健康的疾病，探討對TIA的有效防治已是當前醫學界十分迫切的問題。銀杏葉在我國已有上千年的藥用歷史，主要用于缺血性心、腦血管病的防治［3-4］。銀杏葉提取物(extraction of Ginkgo biloba，EGb)是用現代工藝從銀杏葉中提取的有效藥用成分，包含銀杏總黃酮和銀杏內脂，其中銀杏總黃酮主要包括槲皮素、山奈酚、異鼠李素等單體成分，內酯類包括銀杏內酯 A、B、C、J、M 及白果內酯。由于EGb是多組分復合體，因此，藥物對機體作用比較廣泛，可引起全身多種組織器官的分子水平的改變。近年國內外大量研究發現，EGb可通過多種機制直接或間接地抑制TIA的發生和發展。

1 EGb的化學成分

EGb的主要有效成分是黃酮和萜類內酯。銀杏黃酮類是低分子質量化合物，衍生于其母體化合物黃酮，以糖苷和甲基化的形式存在。銀杏葉中含有約38種黃酮類化合物，其中雙黃酮6種，黃酮苷元7種，黃酮苷17種，黃酮苷主要是槲皮素、山萘素、異鼠李素的糖苷，以及兒茶素類。萜類內酯主要含有銀杏內酯A、B、C、J等二萜類物質及白果內酯等倍半萜類物質。銀杏內酯分子具有獨特的十二碳骨架結構，嵌有一個叔丁基和6個5元環。銀杏葉中還含有有機酸、生物堿、甾體化合物、氨基酸和微量元素等化學成分。

2 EGb的藥理作用

2.1 保護內皮 內皮細胞作為組織與血液之間的防線，其損傷是導致許多疾病發生、發展的重要環節。EGb具有一定的內皮細胞保護作用，Pierre等［5］在應用氧化修飾的低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein，ox-LDL)誘導人臍靜脈內皮細胞脂質過氧損傷機制的研究中發現，ox-LDL可增加血管內皮細胞的黏附功能，促進其脂質過氧化，降低Na+-K+-ATP酶活性，而當用EGb干預后，上述指標的變化明顯被抑制，顯示EGb對ox-LDL介導的內皮細胞損傷具有良好的保護作用。

2.2 清除自由基，抗氧化應激 Schneider等［6］研究發現，糖尿病大鼠體內氧自由基生成增加，氧化應激明顯，給予EGb即可使其體內超氧化物歧化酶和誘導型一氧化氮合酶表達增加，顯著增強大鼠的抗氧化應激能力。更有研究發現，EGb能明顯誘導細胞內血紅素氧合酶1(heme oxygenase1，HO-1)的表達，已知HO-1是存在于細胞微粒體中的一種重要的可誘導的抗氧化酶，是細胞拮抗氧化應激損傷最重要的內源性保護因子［7-8］。

2.3 抗血小板激活因子 EGb可減輕抗血小板激活因子(anti-platelet activating factors，PAF)產生的血小板聚集、微血栓形成和脂質代謝紊亂作用，減輕缺血時 PAF 對人體造成的損傷［9］。Kim 等［10］研究表明，EGb中的銀杏內酯具有顯著對抗PAF的作用，能拮抗PAF介導的多種生物學效應，包括抑制腺苷酸環化酶，促進花生四烯酸的釋放、磷酸激酶的翻轉，改變Ca2+外流等，最終起到抗血小板聚集和抑制血栓形成的作用。

2.4 抗炎 抗炎性反應的機制主要在于抑制促炎因子的表達，促進抗炎因子的表達。Chen等［11］使用EGb預處理主動脈內皮細胞，發現可減少細胞內活性氧簇的形成，減少腫瘤壞死因子α誘導的內皮細胞表面血管細胞黏附分子1和細胞間黏附分子1的表達，從而有效抑制單核細胞與受腫瘤壞死因子α刺激的人主動脈內皮細胞間的結合。此外，EGb還可抑制核轉錄因子核因子κB的活化，EGb可通過調節這些分子的表達而發揮抗炎作用。

2.5 改善血液流變學 EGb可降低全血黏稠度，增進紅細胞和白細胞的可塑性，減少血栓形成，改善缺血患者的微循環，同時穩定細胞膜，減少血管緊張素的滲透。EGb對血液流變學的改善有助于組織血液灌注，尤其是改善末梢循環，增加組織細胞的血供，血脂的降低和對血栓形成的抑制則對心腦血管疾病有益［12］。

2.6 降低血壓 EGb有效成分銀杏內酯具有特異性拮抗血小板活化因子，清除自由基，通過增加血管透性和彈性而降壓，有較好的降壓功效。28例高血壓2期患者服用銀杏葉片80 mg，每日3次;1個月后，超氧化物歧化酶平均活性明顯高于對照組，丙二醛平均水平明顯低于對照組，血壓均恢復正常［13］。表明EGb具有降低血壓的功效。

2.7 降低血脂 血脂的主要成分有低密度脂蛋白膽固醇、三酰甘油和高密度脂蛋白膽固醇等。研究顯示，用EGb干預的大鼠血清總膽固醇、低密度脂蛋白、三酰甘油及肝臟中的膽固醇和三酰甘油水平均明顯降低［14-15］。

3 EGb與TIA

3.1 TIA與動脈粥樣硬化 TIA的病因主要是動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)。已知AS是與多種危險因素包括高血壓、糖尿病、吸煙及脂蛋白異常等有關的動脈慢性炎癥性疾病。AS可造成血管腔狹窄，繼而發生血流動力學改變和血管痙攣，粥樣硬化斑塊脫落和狹窄處附壁血栓均可導致TIA發生。2001～2005年里斯本第10屆歐洲腦卒中會議提出，應把TIA看作全身動脈粥樣硬化的一個指征，因此預防TIA的關鍵是抗AS。

3.2 EGb與動脈粥樣硬化 EGb可通過多種機制抑制AS的發生與發展，例如可通過保護內皮細胞，阻止血管內皮結構破壞、抑制脂質沉積、血小板活化與黏附聚集、抑制生長因子釋放、平滑肌細胞增殖起到抑制AS的發生、發展［16］;通過抗氧化應激，清除自由基抑制AS的發生于發展。因為氧化應激除直接損傷血管內皮細胞外，更重要的是使低密度脂蛋白氧化修飾為氧化低密度脂蛋白，這一步是致AS的關鍵環節;通過抗PAF，一方面可減輕缺血時PAF對人體造成的損傷，另一方面可抑制AS的發生與發展。PAF除進一步活化血小板并促使血小板聚集形成血栓外，還能與血小板活化時表達的CD40L在血管內皮細胞、炎性細胞和血管平滑肌細胞間的相互作用中起網絡連接作用，從而直接或間接參與AS的形成與發展［17］。除此之外，還可通過調節脂代謝發揮抗AS的作用。低密度脂蛋白侵入動脈壁經氧化修飾成氧化低密度脂蛋白后，即可通過損傷內皮、趨化炎性細胞浸潤、誘導平滑肌細胞增殖與遷移、氧化低密度脂蛋白自身易于經過清道夫受體介導而被單核巨噬細胞大量吞噬形成泡沫細胞等復雜機制，促發AS。高三酰甘油血癥的結果是，在肝酯酶和膽固醇轉移蛋白的作用下引起低密度C反應蛋白升高，后者也易侵入動脈壁并被氧化修飾后由巨噬細胞吞噬形成泡沫細胞;高密度脂蛋白則可通過逆轉運機制清除動脈壁內的膽固醇，從而阻止AS的發生。

3.3 EGb與TIA的機制 TIA的發病機制至今尚未完全明確，主要涉及微栓塞、血流動力學改變、炎癥、血管痙攣等學說。EGb可通過多種途徑作用與TIA的發生機制，從而延緩或控制TIA的發生、發展：通過抑制血小板活化與聚集，降低微栓子的發生率，預防卒中的發生［18-19］，通過降壓、降脂改變血流動力學;抗炎機制不僅可降低血管病發生的風險［20-21］，而且可緩解腦缺血后繼發的炎性反應，制止由膽固醇結晶、血小板、纖維素、白細胞、黏液瘤樣物質或其他非血栓性物質釋放的炎性介質引起局部組織的損害［22］。同時，EGb有效的降壓作用可延緩由于長期的高血壓引起腦小動脈硬化和部分小動脈壁發生脂質透明樣變性，因為這些因素會使血管自身調節功能下降，在某些因素作用下易于出現短暫性痙攣引起腦缺血發作［23］。而且EGb可保護一過性缺血所致的應激損傷，對TIA的預后有明顯預防作用。在缺血缺氧的動物實驗中發現［24］，EGb通過提高線粒體的呼吸控制率，推遲糖酵解反應，抑制了線粒體“氧化磷酸化的解耦聯”，而保護了線粒體合成ATP的功能。在缺血狀態下EGb可保護線粒體膜上的復合體1和復合體3的活性，使線粒體的呼吸活性得以維持。此外，國內外大量研究顯示：EGb對由美國AHA/ASA最新指南［1］指明的血壓、血脂、血糖、血脂、吸煙、飲酒、體力活動、代謝綜合征等TIA危險因素中的多項有顯著的功效。

4 小結

EGb以獨特的藥理成分對人和動物的生理功能有著多方面的影響，TIA作為一種常見病、多發病應該引起人們足夠的重視。我國是銀杏的發源地，其資源占世界總量的70%左右。然而EGb成分復雜，各地銀杏樹的種類各異，加工過程無統一標準，使用時存在一些不良反應，如Fong等［25］發現長期服用可引起眼球后出血，此外還有變態反應、頭痛、心悸、惡心等不良反應，這些尚待科學的評價與研究。相信隨著對銀杏葉制劑的逐步深入和臨床經驗的不斷積累，它將能夠更廣泛地應用于各種心腦血管疾病的治療，是一種很有前途和價值的藥物，具有廣闊的臨床前景。

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Effect of Ginkgo Biloba Extraction for Transient Ischemic Attack

JIA Pei-fei，WU Li-e.(Department of Neurology，Baotou Medical College First Affiliated Hospital，Baotou014010，China)

Ginkgo biloba extraction is the main active ingredient extracted from ginkgo biloba herbal.at home and abroad in recent years.A lot of researchers have been studied on its pharmacological effects and mechanism(of action)which found ginkgo biloba extraction can protect vascular endothelial cells，anti-inflammatory，anti-oxidative stress，inhibiting platelet activation and aggregationetc.，and thus play a direct or indirect role in the causes，pathogenesis，risk factors of transient ischemic attack.Here is to make a review on the relatedresearch about the treatment of ginkgo biloba extraction on transient ischemic attack.

Ginkgo biloba extraction;Transient ischemic attack;Effect

R743

A

1006-2084(2012)13-2059-03

2011-12-16

2012-02-28 編輯：潘雪