電壓門控鈉離子通道相關基因突變致神經系統病變的研究進展

張 鯤(綜述)，李 燕，韓劍虹(審校)

(昆明醫學院第二附屬醫院神經內科，昆明 650101)

電壓門控鈉離子通道相關基因突變致神經系統病變的研究進展

張 鯤△(綜述)，李 燕※，韓劍虹(審校)

(昆明醫學院第二附屬醫院神經內科，昆明 650101)

電壓門控鈉通道是神經元啟動和傳播動作電位的根源，通過其快速的開放和關閉改變膜電位。當編碼離子通道亞單位的基因發生突變或者表達異常，或體內出現針對通道的病理性內源物質時，通道的功能出現不同程度的削減或增強，從而導致機體整體生理功能的紊亂，導致某些先天性和后天獲得性疾病。電壓門控鈉離子通道是離子通道的一種，其相關基因的出現異常導致的神經系統疾病主要見于癲癇、家族性偏頭痛、周期性麻痹、原發性紅斑肢痛癥。

電壓門控鈉離子通道;基因;癲癇;家族性偏頭疼;周期性麻痹;原發性紅斑肢痛癥

20 世紀90年代以來，“離子通道病”成為醫學界和生物學界研究的熱點。其發生機制為編碼離子通道亞單位的基因突變或體內出現針對通道的病理性內源物質時，通道的功能出現不同程度的削減或增強，從而導致機體整體生理功能的紊亂［1］。電壓門控鈉通道通過其快速的開放和關閉來改變膜電位是神經元起動和傳播動作電位的根源。它由3個亞基構成，包括一個α亞基和兩個β亞基(β1和β2)。所有細微的電壓變化對于門控通道的影響都是重大的，從而影響到細胞的興奮性［2］。

目前，電壓門控鈉離子通道功能異常已證實與神經系統疾病的發生密切相關。在此探討表達電壓門控鈉離子通道的基因結構以及因其異常而導致的癲癇、家族性偏頭痛、周期性麻痹及原發性紅斑肢痛癥等神經系統疾病，綜述如下。

1 電壓門控鈉離子通道結構相關及基因

1.1 α亞單位的類型 α亞單位是電壓門控鈉離子通道主要的結構和功能單位，在人類已經發現有9種亞型，它們分別是 Nav1.1/SCN1A、Nav1.2/SCN2A、Nav1.3/SCN3A、Nav1.4/SCN4A、Nav1.5/SCN5A、Nav1.6/SCN8A、Nav1.7/SCN9A、Nav1.8/SCN10A 和 Nav1.9/SCN11A［3］。經多項研究發現Nav1.1/SCN1A、Nav1.2/SCN2A、Nav1.3/SCN3A 和Nav1.7/SCN9A基因在人和鼠均位于2號染色體，并且在神經元中廣泛表達，而Nav1.5/SCN5A、Nav1.8/SCN10A、Nav1.9/SCN11A基因在人和鼠染色體上均位于 3號染色體，Nav1.5/SCN5A在心肌中表達廣泛，也可以在中樞神經系統表達。Nav1.8/SCN10A、Nav1.9/SCN11A在周圍神經感覺神經元中表達廣泛，Nav1.7/SCN9A、Nav1.8/SCN10A 被證明和痛覺傳導有關。Nav1.4/SCN4A在人和鼠分別定位在17和11號染色體，而Nav1.6/SCN8A在人和鼠則分別定位于12和15號染色體上［3-6］。

1.2 β亞單位的類型 β亞單位被認為是α亞單位的輔助亞單位，但它在鈉離子通道蛋白與其他蛋白及細胞的相互作用中起著重要的作用。β1和β2兩種亞單位結構都類似于免疫球蛋白，編碼這兩種亞單位的基因 Navβ1/SCN1B和Navβ2/SCN2B在人類分別定位于19和11號染色體，而在鼠則分別定位于7 號和 9 號染色體上［3，7］。

2 電壓門控鈉離子通道相關癲癇

癲癇是一組由不同病因所引起的，常具有自限性的異常放電所致，以發作性、短暫性、重復性及通常為刻板性的中樞神經系統功能失常為特征的綜合征。癲癇可繼發于大腦受損或其他疾病，但仍有約40%病因不明，無明顯器質性改變的，被稱為特發性癲癇。目前普遍認為特發性癲癇是由基因異常所導致，大部分特發性癲癇有遺傳傾向，包括單基因遺傳和多基因遺傳方式。

2.1 Dravet綜合征 Dravet綜合征又稱為嬰兒嚴重肌陣攣性癲癇(severe myoclonic epilepsy，SME)是由Dravet等于1987年首次報道，2001年由國際抗癲聯盟命名為Dravet綜合征。此病是發病為嬰兒期，預后差。臨床表現主要有四種形式：肌陣攣發作、嬰兒早期熱性陣攣性驚厥、復雜局限性發作、不典型失神發作，這四種發作形式在大部分患者中均可見到且經常發生持續狀［8］。

Dravet綜合征與SCN1A基因的異常表達關系密切，從 Dravet綜合征患者中已經發現 150多個SCN1A基因編碼區突變約有50%以上的突變導致蛋白沒有功能［9］，在基因剔除鼠實驗中發現，SCN1A基因單倍剔除的鼠會發生癲癇等異常癥狀［10］。近年研究顯示，約80%的Dravet綜合征患者具有SCN1A基因突變，故SCN1A基因的正確表達對維持神經系統的正常功能非常重要［11］。

2.2 全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥 全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥(generalized epilepsy with febrile seizures plus，GEFS+)是常見的、具有代表性的遺傳性癲癇綜合征，由Scheffer等［12］于1997年發現并總結其臨床特征。歸納其發作包括熱性驚厥(febrile seizure，FS)、熱性驚厥附加癥(febrile seizure plus，FS+)、FS+伴有其他發作形式(如伴失神、肌陣攣或失張力性等全面發作)和肌陣攣猝倒發作性(myoclonic-astatic epilepsy，MAE)。

Escayg等［13］2000年首次在 GEFS+家系中發現SCN1A基因突變。發現的基因異常表達位于2號染色體的Nav1.1/SCN1A基因錯義，導致第875位上的Thr變成Met，以及第1648位上的Arg變成His等，從而引起 GEFS+發生。2001年又發現 Nav1.2/SCN2A基因錯義也可引起GEFS+。動物實驗發現，轉基因鼠中 Nav1.2/SCN2A基因突變產生類似GEFS+的表現，研究還發現這種轉基因鼠的癲癇和人類顳葉癲癇很相似［9］。人們早在1998年發現位于19號染色體上編碼 β1亞單位的基因 Navβ1/SCN1B發生錯義突變，導致第121位上的Cys變成Trp，引起通道蛋白結構和功能的變化，進而引起GEFS+［14］。

2.3 顳葉癲癇 顳葉癲癇是一類以部分發作為主的癲癇綜合征，腦電圖可顯示正常，也可表現為顳葉棘波、尖波和(或)慢波。顳葉癲癇的發作常有意識障礙，多見于復雜部分發作。臨床表現有記憶障礙、言語障礙、識別障礙、情感障礙、幻覺、錯覺等。研究者在一個有13例的顳葉癲癇患者家系中發現所有患者均有相同的SCN1A基因的錯義突變(M145T)［15］。

2.4 隱源性局灶性癲癇和隱源性全面性癲癇 隱源性局灶性癲癇具有單一或多灶性腦電圖放電表現，臨床表現為智力減退。隱源性全面性癲癇表現為多種發作形式及智力倒退，腦電圖有全導棘慢波。Harkin等［16］在18例隱源性局灶性癲癇患者中發現3例 SCN1A 基因突變(F1543S、R1596C、R1657H)，1例移碼突變(F575fsX622)，在6例隱源性全面性癲癇患者中發現6例SCN1A基因的錯義突變(T226M、A395P、V422E、S626G、M973V、IVS15+1G→T)。

3 電壓門控鈉離子通道相關家族性偏癱型偏頭痛

偏頭痛是一種血管性原發性頭痛，呈一側或兩側疼痛，常伴惡心嘔吐。典型發作前有視覺和感覺等先兆，根據有無先兆分為有先兆偏頭痛(migraine with aura，MA)和無先兆偏頭痛(migraine without aura，MO)。MA中研究最多的有家族性偏癱型偏頭痛(familial hemiplegic migraine，FHM)和散發性偏癱性偏頭痛(Sporadic hemiplegic migraine，SHM)［17］。偏頭痛涉及遺傳和環境等多因素，與遺傳學之間的聯系，以及偏頭痛的基因研究一直是近些年的研究熱點。

FHM表現為常染色體顯性遺傳，具有高度遺傳繼承性。目前已經發現的三種FHM亞型均與編碼離子通道的基因異常相關，FHM1與CACNA1A基因有關，FHM2與ATP1A2基因有關，FHM3與 SCN1A基因有關［18］。

在CACNA1AT和ATP1A2兩個基因突變被鑒定為與 FHM 相關基因后，Dichgans等［19］又對2個無CACNA1A和ATP1A2變異的FHM家系進行了全基因組連鎖分析，發現位于2號染色體的SCN1A基因第23號外顯子上存在突變(Gln1489Lys)導致蛋白質連接部位的氨基酸轉換，是引起癲癇全身性發作的原因之一。該發現與目前公認偏頭痛的先兆是由于皮質擴布性抑制而引起的機制相符合［20］。

4 電壓門控鈉離子通道相關周期性麻痹

周期性麻痹(periodic paralysis，PP)是一組常染色體顯性遺傳或散發的疾病，臨床表現為反復發作的骨骼肌遲緩性癱瘓，多伴有血清鉀含量的改變，根據發作時血鉀水平分為正常血鉀型周期性麻痹(NormoKPP)、低鉀型周期性麻痹(HypoKPP)、高鉀型周期性麻痹(HyperKPP)。電壓門控鈉離子通道Nav1.4/SCN4A基因與PP關系密切［21］。

SCN4A基因定位于17號染色體，長度30 kb，包含24個外顯子，編碼電壓門控鈉離子通道。近年國內外的研究報道，SCN4A基因的突變與HypoKPP、HyperKPP以及 NormoKPP均有關系［22-27］。2006年柯青等［22］發現一 HypoKPP家系 SCN4A基因12號外顯子的2015G＞A雜合突變導致R672H突變。在該家系中R672H突變為不完全外顯，女性突變基因攜帶者均未發病。2009年Matthews等［23］篩查了83個HypoKPP家系，除發現報道過的R672C、R672H、R672S和R1132Q外，還發現了2個新的SCN4A基因突變，分別是SCN4A的D1/S4發生R222W改變和SCN4A的D3/S4發生R1135H改變。2000年Bendhhou等［24］在一個 HyperKPP家系里發現了4545T＞C(F1490I)、4556G ＞A(M1493T)及這兩個連鎖突變，這幾個突變都位于D4/S5，均與鈉離子慢失活有關。2008年 Narberhaus等［25］報道了一個西班牙HyperKPP家族SCN4A基因外顯子13的2111位C＞T導致T704M。2006年任翔等［26］報道了一個NormoKPP家系位于SCN4A基因第13外顯子的基因突變T704M。2008年有研究［27］報道了國內NormoKPP患者SCN4A基因12號外顯子的基因突變R675Q。

5 電壓門控鈉離子通道相關原發性紅斑肢痛癥

原發性紅斑肢痛癥是一種罕見的呈常染色體顯性遺傳模式的疾病，其臨床特征為肢端皮膚陣發性皮溫升高，皮膚潮紅、腫脹，并產生劇烈灼熱痛。SCN9A基因的表達異常與原發性紅斑肢痛癥的發生聯系緊密。

SCN9A基因又稱為Nav1.7基因，定位于2號染色體，包括 26 個外顯子［4］。Drenth 等［28］2001年通過對原發性紅斑肢痛癥家系分析，將致病基因定位于2號染色體長臂約7.94 cm的區間內。在該基礎上，Yang等［29］進一步研究將致病基因定位于2q24.1～24.3，并發現家系患者存在SCN9A基因突變，對應氨基酸改變為L858H，并指出SCN9A基因為原發性紅斑肢痛癥的候選致病基因。

6 小結

電壓門控鈉離子通道相關基因的突變與癲癇、家族性偏頭疼、周期性麻痹、原發性紅斑肢痛癥密切相關。隨著對鈉離子通道功能的進一步了解，其亞基結構和功能的改變與神經系統疾病的關系也將逐漸清晰。在基因水平上通過對α亞基和β亞基的相關研究，將為更深入地了解一些神經系統疾病發病機制提供可靠的理論依據。

［1］Chahine M，Chatelier A，Babich O，et al.Voltage-gated sodium channels in neurological disorders［J］.CNS Neurol Disord Drug Targets，2008，7(2)：144-158.

［2］Lossin C.A catalog of SCN1A variants［J］.Brain Dev，2009，31(2)：114-130.

［3］Andavan GS，Lemmens-Gruber R.Voltage-gated sodium channels：mutations，channelopathies and targets［J］.Curr Med Chem，2011，18(3)：377-397.

［4］Fukuoka T，Kobayashi K，Noguchi K.Laminae-specific distribution of alpha-subunits of voltage-gated sodium channels in the adult rat spinal cord［J］.Neuroscience，2010，169(3)：994-1006.

［5］Tu H，Zhang L，Tran TP，et al.Reduced expression and activation of voltage-gated Sodium channels contributes to blunted baroreflex sensitivity in heart failure rats［J］.J Neurosci Res，2010，88(15)：3337-3349.

［6］Dib-Hajj SD，Binshtok AM，Cummins TR，et al.Voltage-gated sodium channels in pain states：role in pathophysiology and targets for treatment［J］.Brain Res Rev，2009，60(1)：65-83.

［7］Goldin AL.Resurgence of sodium channel research［J］.Annu Rev Physiol，2001，63(1)：871-894.

［8］Sanchez-Carpintero R.Early diagnosis of Dravet's syndrome：contributions from clinical practice and molecular biology［J］.Rev Neurol，2011，52(11)：681-688.

［9］Meisler MH，Kearney JA.Sodium channel mutations in epilepsy and other neurological disorders［J］.J Clin Invest，2005，115(8)：2010-2017.

［10］Yu FH，Mantegazza M，Westenbroek RE，et al.Reduced sodium current in GABAergic interneurons in a mouse model of severe myoclonic epilepsy in infancy［J］.Nat Neurosci，2006，9(9)：1142-1149.

［11］Mullen SA，Scheffer IE.Translational research in epilepsy genetics：sodium channels in man to interneuronopathy in mouse［J］.Arch Neurol，2009，66(1)：21-26.

［12］Scheffer IE，Berkovic SF.Generalized epilepsy with febrile seizures plus.A genetic disorder with heterogeneous clinical phenotypes［J］.Brain，1997，120(Pt 3)：479-490.

［13］Escayg A，Heils A，Macdonald BT，et al.A novel SCN1A mutation associated with generalized epilepsy with febrile seizures plus—and prevalence of variants in patients with epilepsy［J］.Am J Hum Genet，2001，68(4)：866-873.

［14］Ure JA，Perassolo M.Update on the pathophysiology of the epilepsies［J］.J Neurol Sci，2000，177(1)：1-17.

［15］Colosimo E，Gambardella A，Mantegazza M，et al.Electroclinical features of a family with simple febrile seizures and temporal lobe epilepsy associated with SCN1A loss-of-function mutation［J］.Epilepsia，2007，48(9)：1691-1696.

［16］Harkin LA，Mcmahon JM，Iona X，et al.The spectrum of SCN1A-related infantile epileptic encephalopathies［J］.Brain，2007，130(Pt 3)：843-852.

［17］Hansen JM，Hauge AW，Ashina M，et al.Trigger factors for familial hemiplegic migraine［J］.Cephalalgia，2011，31(12)：1274-1281.

［18］Wiwanitkit V.FHM3 in familial hemiplegic migraine is more resistant to mutation than FHM1 and FHM2［J］.J Neurol Sci，2009，277(1/2)：76-79.

［19］Dichgans M，Freilinger T，Eckstein G，et al.Mutation in the neuronal voltage-gated sodium channel SCN1A in familial hemiplegic migraine［J］.Lancet，2005，366(9483)：371-377.

［20］Gargus JJ，Tournay A.Novel mutation confirms seizure locus SCN1A is also familial hemiplegic migraine locus FHM3［J］.Pediatr Neurol，2007，37(6)：407-410.

［21］Cannon SC.Getting a charge out of periodic paralysis?［J］.Neurology，2009，72(18)：1540-1541.

［22］柯青，吳衛平，徐全剛，等.家族性低鉀型周期性麻痹的基因突變與臨床特征［J］.中華神經科雜志，2006，39(5)：323-327.

［23］Matthews E，Labrum R，Sweeney MG，et al.Voltage sensor charge loss accounts for most cases of hypokalemic periodic paralysis［J］.Neurology，2009，72(18)：1544-1547.

［24］Bendahhou S，Cummins TR，Hahn AF，et al.A double mutation in families with periodic paralysis defines new aspects of sodium Channel slow inactivation［J］.J Clin Invest，2000，106(3)：431-438.

［25］Narberhaus B，Cormand B，Cuenca-León E，et al.Hyperkalemic periodic paralysis：a Spanish family with the p.Thr704Met mutation in the SCN4A gene［J］.Neurologia，2008，23(7)：427-435.

［26］任翔，卜碧濤，姚淇，等.一中國正常血鉀周期性麻痹家系中的SCN4A 基因的 T704M 突變［J］.遺傳，2006，28(8)：923-926.

［27］Xiuhai G，Weiping W，Ke Z，et al.Mutations of sodium channel alpha-subunit genes in Chinese patients with normokalemic periodic paralysis［J］.Cell Mol Neurobiol，2008，28(5)：653-661.

［28］Drenth JP，Finley WH，Breedveld GJ，et al.The primary erythermalgia-susceptibility gene is located on chromosome 2q31～32［J］.Am J Hum Genet，2001，68(5)：1277-1282.

［29］Yang Y，Wang Y，Li S，et al.Mutations in SCN9A，encoding a sodium channel alpha subunit，in patients with primary erythermalgia［J］.J Med Genet，2004，41(3)：171-174.

Study Progress of Nervous Diseases Caused by Genetic Mutation of Voltage-gated Sodium Channel

ZHANG Kun，LI Yan，HAN Jian-hong.(Department of Neurology，Kunming Medical College Second Affiliated Hospital，Kunming650101，China)

The voltage-gated sodium channel，changing potential through its rapid opening and closing，is the origin of generating and spreading action potential from neurons.When the mutation，abnormal expression or pathological endogeneous substances occurred in subunits of sodium channel，psychological dysfunction comes along with dysfunction in channels，which lead to some congenital or acquired disorders.The voltagegated sodium channel is a type of ion channel，the nevous system disorders caused by the related gene abnormality include epilepsy，familial migraine，periodic paralysis and primary erythermalgia.

Voltage-gated sodium channel;Gene;Epilepsy;Familial migraine;Periodic paralysis;Primary erythermalgia

R741

A

1006-2084(2012)13-1983-03

云南省衛生科技計劃項目(2010NS056)

2011-12-16

2012-02-22 編輯：潘雪