嗜酸粒細胞增多綜合征的治療進展

李 奎(綜述)，郝 進(審校)

(重慶醫科大學附屬第二醫院皮膚科，重慶 400010)

嗜酸粒細胞增多綜合征的治療進展

李 奎△(綜述)，郝 進※(審校)

(重慶醫科大學附屬第二醫院皮膚科，重慶 400010)

嗜酸粒細胞增多綜合征(HES)是一組病因不明，以骨髓、外周血和組織中嗜酸粒細胞增多為特點，并累及多器官的疾病。隨著HES發病機制的研究，越來越多的亞類被獨立出來，發病機制明確的(如FIP1L1-PDGFRA)融合基因陽性導致的HES有特效的治療藥物——伊馬替尼，病因不明的HES以糖皮質激素為主。同時，新型生物制劑(如美泊利單抗、阿倫單抗)也顯示出了良好的應用前景。

嗜酸粒細胞增多綜合征;發病機制;治療

嗜酸粒細胞增多綜合征(hypereosinophilic syndrome，HES)是一組病因不明，以血液和(或)骨髓嗜酸粒細胞持續增多，組織中大量嗜酸粒細胞浸潤為特征的疾病。1975年，Chusid等［1］提出HES的診斷標準：①外周血嗜酸粒細胞絕對計數＞1.5×109/L，并持續6個月以上或少于6個月但伴有器官受損的證據。②其他原因引起的嗜酸粒細胞增多除外，如寄生蟲感染、過敏性疾患或其他可引起嗜酸粒細胞增多的疾病。③出現多系統多器官損害。隨著發病機制的深入研究，目前HES包括6個亞類：骨髓增殖異常型 HES、異常 T淋巴細胞型 HES、Undefined HES、Familial HES、Overlap HES、Associated HES［2］，各個亞類治療方案有所不同，現就HES的治療進展予以綜述。

1 骨髓增殖異常型HES的治療

該類型HES的嚴重性取決于累及心臟的程度，可分為三個時期：急性壞死期、血栓形成期、纖維化期［3］。其他表現有肥大細胞的增多、胰蛋白酶活性的增強以及骨髓纖維化等［4］。4號染色體的一段刪除突變導致FIP1L1-PDGFRA融合基因的形成并表達一種高酪氨酸激酶活性的蛋白質，是此類HES發病的本質原因［5-6］。因此，酪氨酸激酶抑制劑-伊馬替尼對FIP1L1-PDGFRA融合基因陽性的HES患者有特效。一項關于意大利人的多中心前瞻性研究顯示，196例HES患者中有27例(13.8%)為FIP1L1-PDGFRA融合基因陽性，27例患者在用了伊馬替尼治療后全部得到了完全血液學緩解，治療期間通過反轉錄-聚合酶鏈反應并未檢測到FIP1L1-PDGFRA融合基因轉錄產物。3例患者停止使用伊馬替尼治療后基因產物又很快升高，再次使用治療后又再次檢測不到。其中有15例伴有器官損害，肺、脾、肝及軟組織損傷3個月內得到恢復，心臟損傷卻一直持續［7］。一項關于伊馬替尼的治療劑量與FIP1L1-PDGFRA融合基因表達關系的研究顯示，300～400 mg/d劑量共12個月可使FIP1L1-PDGFRA融合基因不表達。逐漸減量后有1例患者在減到100 mg/d時FIP1L1-PDGFRA融合基因重新表達，其余4例能夠完全停藥。4例當中有3例在停止使用伊馬替尼治療2～3個月后FIP1L1-PDGFRA融合基因重新表達，最后1例在5個月后檢測到了FIP1L1-PDGFRA融合基因的重新表達。這些數據說明FIP1L1-PDGFRA融合基因在伊馬替尼治療期間被抑制但并未被消除，同時分子學監測是決定控制病情的伊馬替尼的最佳劑量的最有用的方法［8］。有研究表明，使用較低劑量的伊馬替尼可使FIP1L1-PDGFRA融合基因陽性的慢性嗜酸粒細胞白血病患者得到持續緩解［9］。因此，骨髓增殖異常型HES患者應及早和持續使用伊馬替尼治療。

2 異常T淋巴細胞型HES的治療

一項對特發性HES的大型研究發現異常T淋巴細胞克隆增殖并產生白細胞介素(interleukin，IL)5的異常情況，而IL-5是嗜酸粒細胞增殖、分化所必需的，這些發現認識了一個由異常T淋巴細胞克隆增殖產生IL-5而導致的一類HES，并把它命名為異常T淋巴細胞型HES，最主要的導致異常T淋巴細胞型HES的為CD3－CD4+T淋巴細胞克隆［10］。最近研究表明，HES患者有高頻率的T淋巴細胞異常［11］。該類型患者皮膚受累最為常見，包括瘙癢癥、濕疹、紅皮病、蕁麻疹和血管性水腫，一般情況下，異常淋巴細胞型HES不像骨髓增殖異常型HES那樣表現出心臟受累［10］。目前來看，治療上消除異常T淋巴細胞克隆是非常重要的，糖皮質激素仍然是一線用藥，據一些報道來看結果并不是很滿意，雖然患者的臨床癥狀和外周血嗜酸粒細胞數目得到明顯改善，但血中克隆T淋巴細胞數目變化不大或下降較少［12］。有報道干擾素α結合糖皮質激素有較好效果，可使血液中CD3－CD4+細胞完全消失［13］。有研究表明，靜脈滴注CD52單克隆抗體-阿倫單抗每周1～3次、每次5～30 mg可使91%的HES患者嗜酸粒細胞計數降至正常、臨床癥狀得到明顯緩解，需要注意阿倫單抗免疫抑制的不良反應［14］。美泊利單抗可以減少HES患者糖皮質激素用量，它對異常淋巴細胞型HES的療效需要進一步的研究［15］。Roufosse 等［16］研究表明美泊利單抗對異常淋巴細胞型HES有確切療效。由于異常T淋巴細胞型HES有變為T細胞淋巴瘤的危險性，因此要定期監測外周血淋巴細胞計數(每3個月1次)和異常T淋巴細胞的比例(每6個月1次)，同時還要每1～2年對骨髓進行細胞遺傳學監測［17］。

3 Undefined HES的治療

Undefined HES被分為三類：外周血嗜酸粒細胞計數增高但沒有癥狀、外周血嗜酸細胞計數增高伴周期性血管性水腫以及可有組織器官損害，但沒有骨髓增殖異常型HES和異常T淋巴細胞型HES的診斷要點［2］。有些學者認為，Undefined HES實際上是異常T淋巴細胞型HES［18］。此類HES的治療仍以糖皮質激素為一線用藥，當有心、肺功能不全或進行性癱瘓等嚴重并發癥時，應立即給予甲潑尼龍1 mg/(kg·d)靜脈滴注治療，輕癥患者可予潑尼松1 mg/(kg·d)口服治療，1～2周后酌情逐漸減量。只有皮膚損害沒有內臟累及的初始劑量可以更小(潑尼松10～20 mg/d)。對于沒有癥狀的特發性HES患者，除非外周血嗜酸粒細胞計數＞30×109/L，否則可不必予以藥物治療［2，17，19］。雖然羥基脲和干擾素α也有效，但是不良反應限制了它的應用［20］。對糖皮質激素抵抗或不能耐受其不良反應的患者也可試用伊馬替尼，有伊馬替尼治療FIP1L1-PDGFRA融合基因陰性患者有效的報道［21-22］。有研究證明，短療程高劑量伊馬替尼(800 mg/d)可能對FIP1L1-PDGFRA融合基因陰性的HES患者有較好的療效［21］。一項臨床研究表明，IL-5單克隆抗體-美泊利單抗能顯著減少HES患者外周血嗜酸粒細胞計數，降低糖皮質激素維持用量，同時未發現嚴重的不良反應，認為美泊利單抗是此類患者長期維持用藥的一個良好的選擇［23］。其他如苯丁酸氮芥、長春新堿、甲氨蝶呤、環孢霉素、環磷酰胺等亦可作為少數對糖皮質激素不敏感患者的替代治療，但不宜作為一線用藥［17］。

4 其他類HES的治療

有研究表明家族性HES為常染色體占主導的顯性遺傳，相關基因定位于5q31～33，并認為此類患者如果沒有癥狀無需治療，如有癥狀可參考Undefined HES的治療方法［24］。Overlap HES患者具有的臨床表現和實驗室檢查不符合其他任何一種HES類型，損害通常嚴格限于某一個器官，如嗜酸粒細胞性胃腸炎和嗜酸粒細胞性結腸炎伴有外周血嗜酸粒細胞增多，都歸于這一類，治療藥物可考慮潑尼松、羥基脲、干擾素 α 等［25］。Associated HES包括變應性肉芽腫性血管炎、系統性肥大細胞增多癥、獲得性免疫缺陷綜合征、結節病和炎性腸病等，當患者有心肌損害、嗜酸粒細胞明顯增多，并且有哮喘和多發性鼻息肉史時，應高度懷疑為變應性肉芽腫性血管炎，應及早、持續地給予糖皮質激素治療，其他類型可能需要臨床各科綜合治療［17］。

5 結語

發病機制明確的HES顯示有較好的治療手段，如伊馬替尼對FIP1L1-PDGFR融合基因陽性的HES患者有特效，對于病因未明的HES類型(如Undefined HES)以糖皮質激素治療為主，應繼續研究其發病機制以發現更好的分子靶向治療藥物。同時，對于病因未明的HES患者，新型治療藥物(如美泊利單抗、阿倫單抗)顯示出良好的應用前景，尚需要進一步地深入研究或研制出其他類型的新型生物制劑。

［1］Chusid MJ，Dale DC，West BC，et al.The hypereosinophilic syndrome：analysis of fourteen cases with review of the literature［J］.Medicine，1975，54(1)：1-27.

［2］Helbig G.Kyrcz krzemień S.diagnostic and therapeutic management in patients with hypereosinophilic syndromes［J］.Pol Arch Med Wewn，2011，121(1/2)：44-52.

［3］Sheikh J，Weller PF.Clinical overview of hypereosinophilic syndromes［J］.Immunol Allergy Clin North Am，2007，27(3)：333-355.

［4］Klion AD，Noel P，Akin C，et al.Elevated serum tryptase levels identify a subset of patients with a myeloproliferative variant of idiopathic hypereosinophilic syndrome associated with tissue fibrosis，poor prognosis，and imatinib responsiveness［J］.Blood，2003，101(12)：4660-4666.

［5］Cools J，Deangelo DJ，Gotlib J，et al.A tyrosine kinase created by fusion of the PDGFRA and FIP1L1 genes as a therapeutic target of imatinib in idiopathic hypereosinophilic syndrome［J］.N Engl J Med，2003，348(13)：1201-1214.

［6］Griffin JH，Leung J，Bruner RJ，et al.Discovery of a fusion kinase in EOL-1 cells and idiopathic hypereosinophilic syndrome［J］.Proc Natl Acad Sci U S A，2003，100(13)：7830-7835.

［7］Baccarani M，Cilloni D，Rondoni M，et al.The efficacy of imatinib mesylate in patients with FIP1L1-PDGFRalpha-positive hypereosinophilic syndrome.Results of a multicenter prospective study［J］.Haematologica，2007，92(9)：1173-1179.

［8］Klion AD，Robyn J，Maric I，et al.Relapse following discontinuation of imatinib mesylate therapy for FIP1L1/PDGFRA-positive chronic eosinophilic leukemia：implications for optimal dosing［J］.Blood，2007，110(10)：3552-3556.

［9］Helbig G，Moskwa A，Hus M，et al.Durable remission after treatment with very low doses of imatinib for FIP1L1-PDGFRα-positive chronic eosinophilic leukaemia［J］.Cancer Chemother Pharmacol，2011，67(4)：967-969.

［10］Roufosse F，Cogan E，Goldman M.Lymphocytic variant hypereosi-nophilic syndromes［J］.Immunol Allergy Clin North Am，2007，27(3)：389-413.

［11］Helbig G，Wieczorkiewicz A，Dziaczkowska-Suszek J，et al.T-cell abnormalities are present at high frequencies in patients with hypereosinophilic syndrome［J］.Haematologica，2009，94(9)：1236-1241.

［12］Helbig G，Wichary R，Razny M，et al.The proportion of CD3－CD4+T-cell population remained unaffected after corticosteroids treatment for lymphocytic variant hypereosinophilic syndrome(LHES)［J］.Scand J Immunol，2010，72(4)：372-373.

［13］Roufosse F.Hypereosinophilic syndrome variants：diagnostic and therapeutic considerations［J］.Haematologica，2009，94(9)：1188-1193.

［14］Verstovsek S，Tefferi A，Kantarjian H，et al.Alemtuzumab therapy for hypereosinophilic syndrome and chronic eosinophilic leukemia［J］.Clin Cancer Res，2009，15(1)：368-373.

［15］Rothenberg ME，Klion AD，Roufosse FE，et al.Treatment of patients with the hypereosinophilic syndrome with mepolizumab［J］.N Engl J Med，2008，358(12)：1215-1228.

［16］Roufosse F，de Lavareille A，Schandené L，et al.Mepolizumab as a corticosteroid-sparing agent in lymphocytic variant hypereosinophilic syndrome［J］.J Allergy Clin Immunol，2010，126(4)：828-835.e3.

［17］Klion AD.How I treat hypereosinophilic syndromes［J］.Blood，2009，114(18)：3736-3741.

［18］Simon HU，Rothenberg ME，Bochner BS，et al.Refining the definition of hypereosinophilic syndrome［J］.J Allergy Clin Immunol，2010，126(1)：45-49.

［19］Tefferi A，Gotlib J，Pardanani A.Hypereosinophilic syndrome and clonal eosinophilia：point-of-care diagnostic algorithm and treatment update［J］.Mayo Clin Proc，2010，85(2)：158-164.

［20］Princess UO，Bochner BS，Butterfield JH，et al.Hypereosinophilic syndrome：a multicenter，retrospective analysis of clinical characteristics and response to therapy［J］.J Allergy Clin Immunol，2009，124(6)：1319-1325.

［21］Butterfield JH.Success of short-term，higher-dose imatinib mesylate to induce clinical response in FIP1L1-PDGFRalpha-negative hypereosinophilic syndrome［J］.Leuk Res，2009，33(8)：1127-1129.

［22］Jain N，Cortes J，Quintás-Cardama A，et al.Imatinib has limited therapeutic activity for hypereosinophilic syndrome patients with unknown or negative PDGFRalpha mutation status［J］.Leuk Res，2009，33(6)：837-839.

［23］Busse WW，Ring J，Huss-Marp J，et al.A review of treatment with mepolizumab，an anti-IL-5 mAb，in hypereosinophilic syndromes and asthma［J］.J Allergy Clin Immunol，2010，125(4)：803-813.

［24］Klion AD，Law MA，Riemenschneider W，et al.Familial eosinophilia：a benign disorder［J］.Blood，2004，103(11)：4050-4055.

［25］Zuo L，Rothenberg ME.Gastrointestinal eosinophilia［J］.Immunol Allergy Clin North Am，2007，27(3)：443-455.

Therapeutic Progress of Hypereosinophilic Syndrome

LI Kui，HAO Jin.(Department of Dermatology，the Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing400010，China)

As a group of idiopathic diseases of unknown origin，hypereosinophilic syndrome(HES)is characterized by eosinophilia in bone marrow，peripheral blood and tissue usually with multiple-organ involvement.With the the progress of research of HES pathogenesis，more and more varieties were defined.Clear pathogenesis of HES such as FIP1L1-PDGFRA fusion gene positive HES has a special efficient drug-imatinib，and the rest with unclear pathogenesis are mainly treated with glucocorticoid.Meanwhile，new biological agents such as mepolizumab and alemtuzumab have also shown a promising prospect.

Hypereosinophilic syndrome;Pathogenesis;Therapy

R751

A

1006-2084(2012)15-2459-03

2011-12-29

2012-04-23 編輯：伊姍