痛風發病機制的研究進展

張玉梅(綜述)，王 薈(審校)

(1.蘭州市西固區人民醫院內三科，蘭州730070;2.青島大學醫學院附屬醫院風濕科，青島266003)

高尿酸血癥(hyperuricemia，HUA)是嘌呤代謝紊亂導致尿酸生成增多和(或)排泄減少使血液中尿酸濃度高出正常范圍所致。多項研究表明，HUA與高血壓、冠心病、腦血管病、動脈粥樣硬化、糖尿病、肥胖癥及高脂血癥等疾病呈顯著正相關。目前，HUA已成為危害人類健康的一種嚴重代謝性疾病。近年來，許多研究表明HUA直接影響動脈粥樣硬化的發生和發展，是心血管疾病的致病因子。但通過何種機制誘發和加重動脈粥樣硬化，目前尚不清楚。

1 痛風與HUA

尿酸是血漿成分中最重要的抗氧化劑，它能夠清除超氧化物、羥基、單態氧，并且能夠螯合金屬離子［1］。尿酸還能抑制細胞外超氧化物歧化酶3的降解，該酶能夠催化氧負離子形成過氧化氫，以此來保護血管內皮的正常功能［2］。但是，在其他抗氧化劑水平較低時尿酸又起到了促進氧化的作用［3］，它引起氧負離子過量釋放，從而導致血管功能紊亂。體外細胞實驗發現尿酸能促進大鼠平滑肌細胞增殖，活化細胞絲裂原活化蛋白激酶，誘導環氧化酶2重新合成，局部形成促凝血素，并且增加血小板衍生長因子及其受體mRNA的表達［4-5］。尿酸能夠活化平滑肌細胞中的p38蛋白、核因子κB等，從而促進單核細胞趨化蛋白1的合成，該細胞因子在血管疾病和動脈粥樣硬化中具有重要的功能［6-7］。此外，尿酸能刺激單核細胞產生白細胞介素(interleukin，IL)-1β、IL-6以及腫瘤壞死因子α等促炎性因子釋放，從而引起炎性反應。

痛風是尿酸二氫鈉(monosodium urate，MSU)晶體沉積于關節內引起的一種急性炎癥性關節炎。在出現關節疼痛之前部分患者可出現痛風結節［8-10］。據估計，在發達國家中成人的患病率為1%～2%，因此，不但給工作帶來了巨大負擔，而且需要花費高昂的醫療費用。在年齡＞65歲的人群中，男性的發病率甚至提高到了8%，女性為3%左右。除了關節損害外，痛風常伴有其他癥狀，因為在許多組織中都可形成痛風結節。西方人群發病率為10%～20%，大多數患者可終身無癥狀［11］，只有少數發展為痛風(尿酸≥0.54 mmol/L者每年的發病率 ＜50/1000;0.42～0.54 mmol/L 者每年的發病率約5/1000;＜0.42 mmol/L者每年的發病率為1/1000)［12］。與其他哺乳動物相比，人類是由于尿酸氧化酶缺失2個啟動子，這導致血漿尿酸水平在300 μmol/L 左右［13］，在這個水平上尿酸微量增加即可導致過飽和晶體形成。痛風和代謝綜合征(胰島素抵抗、高血壓、肥胖和血脂異常)具有明顯的相關性。大量研究表明，痛風好發于中年患者，且伴有肥胖、高血壓、腎臟病、糖尿病、冠狀動脈疾病和腦卒中等。MSU在關節中的沉積促進了痛風性關節炎的發展。這種晶體能誘發炎性細胞釋放各種炎性介質［14-16］。先天免疫系統與痛風的發病機制得到了大量研究。痛風患者在炎癥發展過程伴隨動脈粥樣硬化，從而使人們思考痛風患者伴有的心血管疾病是否由于免疫系統紊亂引起。

2 痛風與心血管疾病

目前研究表明，痛風是心血管疾病的獨立危險因素［17］。一項前瞻性研究發現，痛風增加了患冠心病的風險。Abbott等［18］發現痛風患者比正常人群患冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的風險高60%。來自荷蘭的一項研究報道，全科醫師統計分析了270例首次痛風發作患者和522例健康受試者，結果發現其患有心血管疾病的發生率分別為35%和26%。在后續這項研究中，將無心血管疾病的170例痛風患者與340例正常人進行對比研究。數據顯示，高血壓患病率(39%vs 14%)、高膽固醇血癥(8%vs 4%)、糖尿病(5%vs 1%)和肥胖(52%vs 27%)均明顯高于正常對照組，差異有統計學意義。一項6年的多種危險因素干預的隨機臨床試驗研究發現，痛風能增加非致命性急性心肌梗死的發生率，優勢比為1.26(95%CI 1.14～1.4)［19-20］。最近，臺灣大型研究利用一個痛風數據庫(22 572例痛風患者臨床資料)研究證實，痛風和心電圖Q波心肌梗死之間具有相關性［21］。另外，Chen 等［22］也證實痛風與 Q 波心肌梗死存在正相關。Cohen等［23］研究發現，痛風是心血管疾病的獨立危險因素，其危害比為1.47(95%CI 1.26～1.59)。最近，Kuo 等［24］對61 527 例患者進行7年隨訪，進一步證實心血管疾病和痛風之間的關系。總之，這些報道表明，痛風增加了患心血管疾病的風險，尤其會增加冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的病死率。

3 痛風與免疫系統紊亂

當關節滑液內尿酸水平升高至過飽后就促使尿酸結晶的形成。尿酸鹽在關節液中的溶解度受多種因素影響，除濃度外，還包括溫度、脫水程度以及成核因子等［25］。這些因素從一定程度上解釋了痛風好發于第一跖骨指骨聯合(低溫)，在骨性關節炎關節(成核碎片)和夜間發作(脫水)。急性痛風發作時會導致中性粒細胞大量釋放，在趨化因子作用下中性粒細胞大量涌入關節［26］。最近研究表明，造成這種反應最重要的吞噬細胞為單核細胞。MSU和吞噬細胞膜上的脂質蛋白質相互作用后活化信號轉導通路，從而引起細胞內大量IL-8產生，導致90%的中性粒細胞活化，受損細胞釋放尿酸鹽為激活固有免疫系統的危險信號［27］。免疫細胞通過Toll樣受體2或Toll樣受體 4可以識別 MSU晶體［28］，隨后形成FcγRIIIB/CD16復合體［29］，激活核因子 κB 和下游信號，最終產生大量促炎細胞因子，如IL-6、腫瘤壞死因子α、IL-1β和IL-8等。其實，MSU晶體刺激單核/巨噬細胞產生IL-1β早在20年前已被證實，但目前為止，MSU晶體引起炎性反應的具體機制仍然存在爭議［14］。

最近報道的MSU晶體介導的炎性反應機制讓人們重新認識尿酸的基本生物學活性，并且在這方面取得一定進展。尿酸需要激活IL-1，是啟動痛風急性炎性反應至關重要的因子［30］。有趣的是，目前一些研究已經提出采用IL-1β抑制劑治療痛風，但這些研究需要隨機臨床試驗的證實［31］。目前，IL-1β抑制劑——canakinumab正在研究中。體外研究表明，尿酸鹽在體外不能使巨噬細胞分泌細胞因子［32］。因此，有學者提出假說，識別痛風發作的時間直接取決于單核細胞在體外完全分化為巨噬細胞所需要的時間，這需要進一步的研究證實。此外，尿酸鹽能夠降低成骨細胞的合成作用，同時造成關節不可逆性損傷。關節損傷后患心血管疾病危險增加，這仍然是一個醫學難題。兩項大鼠實驗研究，采用飲食調節誘發大鼠引起腎病，導致腎素水平上升和發生高血壓［33］。慢性炎癥、氧化應激和內皮損傷在痛風患者心血管疾病的發展中究竟起著什么作用值得進一步關注。

4 痛風的治療現狀

痛風的治療目標是在短期內盡快緩解癥狀，可以采用口服非甾體抗炎藥、秋水仙堿以及潑尼松等。應根據腎功能調節秋水仙堿使用劑量，Terkeltaub等［34］詳細報道了秋水仙堿的療效和不良反應。一項雙盲隨機臨床試驗發現，口服潑尼松和甲氧萘丙酸在治療痛風所致的關節炎早期療效相仿。從長遠療效來看，降低尿酸治療在復發性急性痛風發作、關節病以及痛風石等有著至關重要的作用。降尿酸治療首選黃嘌呤氧化酶抑制劑(別嘌呤醇)。別嘌呤醇對所有痛風患者療效確切。通常推薦劑量為別嘌呤醇300 mg，每日1次。經過治療后，56%～65%的患者尿酸水平可 ＜0.36 mmoL/L［35］。必要時，劑量可增加到600 mg。最近一項隨機對照試驗證實，每日100～200 mg的苯溴馬隆與300～600 mg別嘌呤醇療效相近［36］。最近，新型藥物非布索坦用于治療痛風。它是一種新型的非嘌呤類黃嘌呤氧化酶抑制劑。非布索坦80 mg，每日1次，可以使48%～53%的患者尿酸水平達到0.36 mmoL/L以下;當劑量增加至120 mg時，能使62%～65%的患者尿酸低于0.36 mmoL/L［37］。但目前在荷蘭，非布索坦是在別嘌呤醇和(或)苯溴馬隆治療失敗后的二線用藥。除降尿酸治療外，傳統的心血管危險因素，如高血脂、高血壓、肥胖和吸煙等應根據國家心血管疾病危險因素治療指南進行處理。

綜上所述，痛風對心血管、關節等危害的嚴重性已被充分證明，但即使在今天，痛風不一定得到醫療工作者和患者的高度重視，也不一定都得到應有的治療。如今，憑借現有的醫療設備和藥物，可以對痛風進行非常有效的治療。迄今為止，來自前瞻性的基礎免疫學研究表明，痛風是心血管疾病的獨立危險因素。在不久的將來，痛風引起的炎性介質介導的關節炎癥狀，以及炎性介質引起心血管疾病的具體機制有望進一步得到精確闡明。臨床醫師應根據發展為心血管疾病的風險因素對痛風進行正確和積極的治療，重視每一位有這種臨床綜合征的患者。建立痛風并動脈粥樣硬化動物模型，進一步探討痛風與動脈粥樣硬化發生、發展的關系，或許能為痛風所致的心血管疾病防治奠定新的基礎。

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