鐵離子對大腦毒性的研究進展

徐 金(綜述)，劉紹明(審校)

(1.石河子大學，新疆石河子832000;2.蘭州軍區烏魯木齊總醫院神經外科，烏魯木齊830000)

鐵離子在腦的發育、代謝和功能活動中具有重要作用，參與腦內許多重要的生理生化過程，是DNA復制、細胞循環的必需物質，在許多重要的生物途徑中，鐵作為一個輔因子對正常細胞的功能及調控起重要作用，包括腦內ATP、DNA及多重的單胺類神經遞質的合成。既往單純認為鐵離子對人體有益，目前認識到腦組織鐵離子過量卻具有神經毒性作用，當鐵在腦內過度出現時，鐵的自由基產物可引起嚴重的腦內氧化損傷。因此，深入了解鐵離子在腦組織中的貯存、代謝過程對病理、生理作用具有重要意義。

1 腦組織中鐵離子的分布與儲存

鐵離子廣泛存在于腦組織各部位，從細胞分布上看，大腦1/3～3/4的鐵儲存于膠質細胞，其中以少突膠質細胞濃度最高。腦組織中的鐵多與蛋白結合，以鐵蛋白的形式穩定存在，鐵主要存在于攜帶氧的血紅素蛋白內，從而形成血紅蛋白。因此，人體中至少75%的鐵在紅細胞內形成“鐵血紅素”?！胺氰F血紅素”在血漿中與蛋白結合，特別是鐵蛋白、轉鐵蛋白及鐵的儲藏蛋白［1］。

鐵蛋白是由H鏈和L鏈兩個亞基構成的雜聚物。H鏈鐵蛋白包含有一個將亞鐵形式轉換為高價鐵形式用于結合和儲藏鐵的亞鐵氧化酶中心。L鏈鐵蛋白與鐵的礦化作用及儲藏有關，但鐵蛋白是否可在腦內合成和分泌還不是很清楚。含鐵血黃素以不溶解的形式儲藏鐵，在細胞內含鐵血黃素結合鐵的總數遠遠超過鐵蛋白結合鐵的總數［2］。

2 腦內鐵的轉運及調節

經典鐵離子攝取途徑是鐵與轉鐵蛋白復合物通過受體介導的內攝作用，隨著轉鐵蛋白通過受體介導的內攝作用與二價鐵互相結合［3］。鐵在參與氧化反應減少過程的代謝中，轉運鐵蛋白的普遍特性是提供二價亞鐵離子和三價高價鐵離子狀態之間的轉變作用［4］。在胞內酸性條件下(pH5.5)可引起二價鐵轉運蛋白的結構變化，釋放高價鐵。

有關轉運鐵蛋白的研究中，非轉鐵蛋白結合鐵在低濃度的血清轉鐵蛋白下能夠容易地穿越血-腦脊液屏障，說明其他蛋白的潛在出現都可幫助鐵穿過血-腦脊液屏障。進入腦內的鐵緊接著通過與腦內轉鐵蛋白快速結合，而在腦脊液中鐵的結合能力非常低。在正常條件下，血漿內轉鐵蛋白的飽和度只有30%。但在鐵超載條件下，如血色素沉著病中轉鐵蛋白的飽和度可增高。血漿中鐵的濃度＞42 mmol/L可產生明顯的毒性作用，并可使轉鐵蛋白的飽和度達到最大［5］。

3 鐵超載與鐵毒性

3.1 鐵毒性的機制 通常細胞內的鐵大多數被鐵轉運機制所調節，體內大多數細胞有能力通過細胞分裂來減少鐵的含量，它們嚴格地依靠鐵的穩態機制從而阻止鐵所導致的氧化性應激反應［6］。盡管鐵在腦中有著很嚴格的調節機制，但隨著鐵沉積的加重，也會并發鐵蛋白的增加。腦內鐵在結合成為鐵蛋白后，剩余鐵的沉積仍可導致神經元的損傷。鐵毒性作用主要基于芬頓化學作用:鐵與活性氧中間物的反應，包括過氧化氫、超氧陰離子，從而產生高反應的自由基，如羥自由基。

通過在對大鼠FeCl3致癇模型的研究中發現，紅細胞裂解為血紅素和鐵，FeCl3產生癲癇的作用是由于自由基的產生導致細胞的死亡，從而影響突觸的傳遞。腦細胞相對擁有較低的抗氧化劑防御作用，特別是對金屬毒性的敏感性，在一定區域內經常伴有神經退行性病變［7］。

3.2 鐵與神經變性 神經退行性病變的進程與發展，都存在著鐵調節機制的破壞及鐵積累過程的瓦解，如阿爾茨海默病、帕金森病等。阿爾茨海默病患者腦內出現的鐵沉積［8］，包括衰老斑及神經原纖維結的出現，都伴有轉鐵蛋白受體表達水平的減少?；颊吣X內發現大多數退行性病變區域內，鐵沉積的速率大于鐵蛋白的生成。盡管腦內鐵的含量及積累的程度通常不與全身鐵水平相類似，但發現血色素沉著病的患者相對于非血色素沉著病患者更容易發展成為阿爾茨海默病，這說明一般鐵的沉積可加速阿爾茨海默病的進程［9］。

在帕金森患者當中，鐵的高濃度沉積與多巴胺能細胞缺失及疾病的惡化有著直接關系，特別是家族性帕金森病的突變［10］。90%以上的帕金森患者可通過超聲檢測出鐵含量在黑質區有所增加，同時也發現在蒼白球內鐵含量有所增加。在帕金森患者腦內，鐵的過度沉積會導致黑質神經元內氧化應激反應和谷胱甘肽水平的下降，可直接導致多巴胺能藥產生神經毒性。帕金森患者死后，其腦細胞內的鐵將會增加到225%，帕金森患者腦內黑質鐵蛋白的缺乏使得與鐵結合的能力下降［11］。神經退行性病變紊亂的普遍性是在各個疫區都會出現細胞的凋亡和鐵濃度的異常，鐵引起的毒性損害作用有可能是作用在細胞的線粒體上，從而導致細胞死亡。

3.3 鐵與出血性腦損傷 在觀察出血性腦卒中及外傷性腦損傷的過程中，腦出血產生過多的自由鐵可促進神經細胞的死亡。在蛛網膜下隙出血或大腦內出血的情況下，血液進入無血管區，使得血液與神經元細胞相互影響。研究發現，腦內血腫中的血紅蛋白有很高的神經毒性作用;可以導致脂質過氧化作用反應和自由基的形成［12］。在大鼠大腦出血后，腦脊液內的自由鐵濃度將會增加，過多的鐵至少要在28 d才能被清除［13］。在全血中，鐵總濃度正常在8～10 mmol/L，但自由鐵可在出血性腦卒中后的細胞外隙中出現，其原因至今不清楚。在腦出血過程中鐵總濃度的增加，會導致神經元細胞嚴重的毒性損傷。

3.4 腦細胞對鐵毒性的反應 研究中發現，腦內不同的細胞對鐵超載及血紅蛋白的防御反應，都可引起對神經元的毒性損傷。在神經元細胞死亡的早期，都會引起一氧化氮合酶的產生、小神經膠質細胞的改變、氧化還原鐵的增加、血紅素氧合酶HO-1的增加。最初，星形膠質細胞在硫胺素相對缺乏的神經退行病變中起保護，但在神經膠質原纖維酸性蛋白增加的情況下，星形膠質細胞也可以被觀察到［14］。星形膠質細胞是大腦內最豐富的細胞，維護細胞外環境，幫助神經元修復，對多重炎癥趨化因子分泌作用及在細胞外環境中的消除作用上起著關鍵作用。星形膠質細胞參與血-腦脊液屏障內皮細胞的交通作用，同時在生理和病理條件下調節血-腦脊液屏障的通透性，抵抗高濃度活性氧及金屬在腦內所致的毒性反應［15］。

在腦出血過程中，星形膠質細胞對鐵的移除起著重要作用，在腦內出血區域通過依靠有活性的星形膠質細胞及多種鐵轉運途徑，都可以促進腦損傷后對金屬的吸收。通過在對大鼠液壓沖擊模型所致的外傷性腦損傷研究中，海馬區的神經元細胞數量會有相應的減少，而海馬區的星形膠質細胞和小神經膠質細胞的數量卻未受到影響［16］?；罨男切渭毎蛔C實有神經元保護作用，通過分泌促進神經營養性因子來幫助神經元的存活，但在快速及嚴格的活化過程中，星形細胞可被調節成為神經毒性物質的炎癥趨化因子［17］。

鐵離子的神經毒性作用已經得到廣泛認可，大腦自身穩態對鐵的調節有著獨特的方法——腦內鐵結合蛋白的飽和度相比于外周組織能夠迅速升高。自由鐵通過產生自由基對腦有著很強的毒性反應，在神經退行性疾病中鐵的沉積是否是一個誘發因素，是否是它自身疾病所產生的結果還不是非常清楚。同樣，在腦損傷和腦出血中鐵濃度的增高是否是導致神經元損傷和死亡的必然因素，血液是否是促使神經元死亡的原因也不是很清楚。然而，鐵沉積和鐵超載已被認定對腦細胞有著很強的毒性作用，肯定的是腦細胞對鐵濃度增高的防御是無效的，體內平衡控制也是無力的，但在不同的環境下，與腦細胞相關的各種細胞都會促進腦細胞的存活，通過阻斷腦內鐵離子轉運的不同途徑可以改善鐵離子造成的神經毒性作用。

綜上所述，更好地理解腦內不同種類的細胞對鐵毒性的反應，可為神經元的保護、神經元的救治及藥物的開發方面提供重要的理論依據［18］。研究工作應該更深一步地開展，發現最初、最根本的毒性機制，并能清楚地闡明腦細胞對鐵毒性損傷的反應應答，這將是最有意義的工作。

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