硫化氫與臟器功能變化關(guān)系性研究進展

張海瑞(綜述)，李 毅(審校)

(1.青海大學醫(yī)學院，西寧810001;2.青海大學附屬醫(yī)院燒傷整形科，西寧810001)

硫化氫(hydrogen sulfide，H2S)是一種脂溶性酸性極性分子，內(nèi)源性H2S存在于哺乳動物的多種組織、器官內(nèi)，體內(nèi) H2S的生成受三種酶的影響，它們是胱 硫 醚－β－合 酶 (cystathionine－beta－synthase，CBS)、胱硫 醚－γ－裂 解 酶 (cystathionine－gamma－lyase， CSE)、3－巰基丙酮酸硫基轉(zhuǎn)移酶(3－mercaptopyruvzte sulfurtansferase，3MST)。在大多數(shù)組織，H2S是由CBS和CSE催化合成的。在生理條件下，2/3的H2被解離成HS和S，其余1/3以氣體形式存在。其在體內(nèi)有三種主要的代謝產(chǎn)物。大部分H2S在線粒體被氧化生成硫酸鹽，其余部分經(jīng)硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶甲基化形成甲硫醇和二甲基硫，部分與高鐵血紅蛋白結(jié)合形成硫高鐵血紅蛋白。硫酸鹽和硫代硫酸鹽是H2S的主要產(chǎn)物，通過尿液排出體外［2］。

1 H2S對肺功能的影響

王玉艷等［3］研究證實，小鼠肺臟中確有CSE表達。還發(fā)現(xiàn)外源性H2S可提高小鼠肺臟CSE表達及循環(huán)血中H2S的含量，隨時間延長，CSE表達和H2S含量逐漸較少，提示提高患者體內(nèi)CSE活性及含量，或提高H2S濃度，有可能影響對肺臟疾病的治療效果。石琳等［4］在研究高肺血流量對肺血管結(jié)構(gòu)及內(nèi)源性H2S影響時發(fā)現(xiàn)，在高肺血流量所致肺動脈高壓(pulmonary hypertension，PH)大鼠中，血漿 H2S含量降低，并且肺動脈平均壓與血漿H2S含量呈負相關(guān)。推測在高肺血流量所致PH形成過程中，由于內(nèi)源性H2S生成減少而促進PH形成。但H2S對高肺血流量所致PH形成及其可能機制均不清楚。Hongfang等［5］研究發(fā)現(xiàn)，H2S對肺動脈平滑肌細胞的增殖有抑制作用，H2S可能具有抑制肺血管結(jié)構(gòu)重建，緩解PH形成的作用。石琳等［6］進一步研究發(fā)現(xiàn)，L－精氨酸在使高肺血流所致的PH大鼠肺動脈壓力明顯降低、肺血管結(jié)構(gòu)重建緩解的同時，明顯提高了血漿H2S的含量及肺組織H2S生成CSE的活性。提示L－精氨酸通過上調(diào)內(nèi)源性H2S的水平，對高肺血流所致肺血管結(jié)構(gòu)重建及PH產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用。李曉惠等［7］經(jīng)腹主動脈－下腔靜脈穿刺建立高肺血流動物模型，該研究表明MAPK信號轉(zhuǎn)導通路介導了高肺血流刺激的肺動脈平滑肌細胞的增殖過程。推測H2S可能通過MAPK/ERK信號轉(zhuǎn)導通路抑制平滑肌細胞增殖，從而緩解大鼠高肺血流性血管結(jié)構(gòu)重構(gòu)。最新的研究表明，MAPKs信號通路參與了外源性H2S抗大鼠肢體缺血/再灌注損傷所致肺損傷作用的分子機制。

2 H2S對心血管功能的影響

杜軍保等［8］報道了H2S可能參與心血管的生理與病理生理的調(diào)節(jié)，其生物學意義與作用機制有待進一步研究。魏紅玲等［9］報道了氣體信號分子H2S對心血管系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用。隨著不斷的研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)源性H2S通過調(diào)節(jié)心肌舒縮功能、舒張血管、降低血壓、抑制血管平滑肌細胞增殖并調(diào)控其表型轉(zhuǎn)化發(fā)揮其心血管效應。據(jù)研究，H2S參與了心肌缺血/再灌注損傷的病理生理過程，H2S對心肌缺血/再灌注損傷具有保護作用［10－11］。Predmore 等［12］通過在麻醉下手術(shù)建立缺血/再灌注損傷模型，用二烯丙基三硫(diallyl trisulfide，DATS)作為H2S供體，研究發(fā)現(xiàn)未經(jīng)DATS處理組損傷后心肌H2S水平下降，心肌梗死面積增大，左心室功能下降，心肌收縮功能下降，線粒體的呼吸增強，耦合降低，抑制內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)的活性，降低一氧化氮的代謝;相反，用DATS處理組，上述指標呈反向變化。但DATS似乎不能顯著誘導核因子E2 相關(guān)因子2(nuclea factor erythroid－2－related factor 2，Nrf2)通路。綜上提示，作為H2S供體的DATS可作為心臟保護劑來治療心肌缺血/再灌注損傷。Lavu等［13］研究報道在缺血/再灌注時，H2S保護心肌的可能機制為:①通過開放KATP通道;②通過抗細胞凋亡;③通過抑制細胞的呼吸;④通過激活Nrf－1和Nrf－2通路;⑤通過eNOS調(diào)節(jié)磷酸化通路血管生成;⑥通過保護線粒體。Skovqarrd等［14］報道缺血性心臟病和高血壓的發(fā)病與內(nèi)源性H2S生成的減少有關(guān)，給予H2S供體和半胱氨酸類似物能改善心血管疾病的治療。李曉惠等［15］經(jīng)腹主動脈－下腔靜脈穿刺術(shù)建立容量負荷增加致慢性心力衰竭大鼠動物模型，研究證實氣體分子H2S可以改善容量負荷增加所致慢性心力衰竭大鼠心功能及心臟結(jié)構(gòu)，其機制可能通過擴張血管及影響細胞外基質(zhì)膠原代謝發(fā)揮作用。在血管系統(tǒng)，基于H2S的濃度和一氧化氮存在下，H2S發(fā)揮雙向調(diào)節(jié)產(chǎn)生不同的作用。研究證實H2S具有促凋亡和抗動脈粥樣硬化、高血壓作用，然而過量的H2S在膿毒癥和失血性休克具有促炎作用［16］。

3 H2S對肝功能的影響

張穎等［17］通過手術(shù)制備大鼠左后肢截肢模型，發(fā)現(xiàn)與正常對照組相比，手術(shù)后大鼠血漿H2S含量先降低后升高，48 h后基本恢復正常。肝、腎組織CSE活性及變化與血漿變化基本相同，但下降幅度及達到最低值時間不同，肝腎組織出現(xiàn)一定程度組織損傷。推測H2S可能參與了組織損傷與修復的一系列病理生理過程。后來的研究［18－19］發(fā)現(xiàn)，H2S能減輕肝缺血/再灌注損傷對肝臟的損傷，對肝臟起保護性作用。康凱等［20］采用Pringle法夾閉30 min后恢復血流建立缺血/再灌注損傷模型，研究發(fā)現(xiàn)與假手術(shù)組比較，缺血/再灌注組各時相點血清H2S水平以及CSE活性均上升，血清炎性細胞因子含量明顯增高，凋亡蛋白表達顯著增加，應用NaHS可顯著降低缺血/再灌注損傷后血清炎性因子水平，減少細胞凋亡蛋白及肝臟損傷，而應用抑制劑炔丙基甘氨酸則結(jié)果相反。研究證實，CSE/H2S系統(tǒng)參與肝缺血/再灌注損傷的內(nèi)源性防御體系，應用外源性H2S在肝臟缺血/再灌注損傷中保護作用的可能機制為:①通過參與炎性反應;②減輕肝細胞損傷;③抑制凋亡。

4 H2S 對胃腸功能的影響

胃腸道是人體最大的免疫器官，機體在正常情況下，循環(huán)血流的30%流經(jīng)胃腸道。當機體遭受嚴重應激時，機體為了保護心、腦等重要臟器，全身血流再分配，使胃腸道血流明顯減少。劉春峰等［21］的研究表明，在各種應激時，胃腸道最早發(fā)生缺血缺氧，又最遲得到恢復，易較早受損或衰竭。此主要與胃黏膜血流減少并促進胃微循環(huán)中白細胞與內(nèi)皮細胞間的黏附致胃黏膜損傷有關(guān)。Jimenez［22］報道了H2S可能參與了胃腸道功能的病理生理過程。Fiorucci等［23］發(fā)現(xiàn)，一定劑量的 NaHS(H2S 供體)，可使非甾體抗炎藥引起的胃黏膜損傷減輕，預防非甾體抗炎藥造成的胃黏膜血流下降，減少白細胞在胃微循環(huán)中的黏附，降低相關(guān)損傷因子的表達。研究表明，H2S能通過擴張局部微血管起黏膜保護作用，該作用可被格列本脲(KATP通道阻滯劑)阻斷，推測H2S黏膜保護作用的機制涉與KATP通道的激活有關(guān)。

5 結(jié)語

H2S在呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)發(fā)揮了重要功能。此外，研究還發(fā)現(xiàn)H2S參與了神經(jīng)、內(nèi)分泌、泌尿、生殖系統(tǒng)的病理生理過程。

據(jù)最新研究，李毅等［24］在研究H2S對嚴重燒傷大鼠重要臟器的影響時發(fā)現(xiàn)，燒傷組大鼠傷后各時相點血清H2S含量和各臟器組織CSE轉(zhuǎn)化率普遍低于正常對照組，傷后6 h或12 h達到最低點。與正常對照組相比，燒傷組傷后2 h血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase，AST)、肌酸激酶同工酶(creatine kinase－isoenzyme，CK－MB)、尿素氮、肌酐含量明顯升高，傷后6 h尿素氮和肌酐達峰值，傷后12 h ALT、AST及 CK－MB達峰值，傷后48 h上述指標仍高于正常對照組。硫化氫干預組大鼠傷后各時相點血清 ALT、AST、CK－MB、尿素氮、肌酐含量變化趨勢與燒傷組大致相同，普遍低于燒傷組。組織形態(tài)學觀察顯示，傷后24 h燒傷組大鼠心、肝、肺、腎和胃組織損害嚴重，H2S干預組損傷較之明顯減輕。燒傷組血清H2S含量與各臟器組織CSE轉(zhuǎn)化率、各生化指標呈顯著正相關(guān)。研究提示，H2S在體內(nèi)參與了組織損傷與修復的一系列病理生理過程，適量的H2S對燒傷后大鼠臟器的恢復是有益的，可減緩器官功能障礙的發(fā)生率并對組織臟器產(chǎn)生保護作用，其具體作用機制有待進一步研究。可見H2S參與了燒傷后機體的病理生理過程。

近些年，氣體小分子在生命活動中的意義受到高度關(guān)注，事實也說明氣體小分子物質(zhì)在生命活動中起著特殊的作用，H2S氣體分子以其特有的持續(xù)產(chǎn)生、迅速傳播和快速彌散等特點，在心血管、神經(jīng)、消化等多個系統(tǒng)中均發(fā)揮重要的病理生理調(diào)節(jié)作用。已有研究［25－26］報道了同為氣體信號分子的一氧化氮與燒傷后臟器功能的變化及一氧化氮在燒傷創(chuàng)面愈合中的作用，并且已有相關(guān)的藥物正在試驗。然而，H2S在燒傷創(chuàng)面愈合中的作用還鮮有研究，因此H2S在燒傷創(chuàng)面愈合中的作用可作為今后的研究方向，為創(chuàng)傷外科治療領(lǐng)域帶來新的進展。

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