膿毒癥腦病的研究進展

張紅燕

天津市天和醫院急救醫學部血液凈化中心 300050

膿毒癥腦?。╯eptic encephalopathy，SE）也稱為膿毒癥相關性腦?。╯epsis associated encephalopathy，SAE），是與膿毒癥有關的，至今尚未完全了解的病理狀態，是嚴重膿毒癥患者最常見的并發癥之一。由于膿毒癥腦病的臨床表現多種多樣且沒有特異性，發病機制不是十分明確，以及危重癥患者存在機械通氣等多種干預措施，一定程度地造成了對膿毒癥腦病認識上的不足，本文就膿毒癥腦病定義的演變、流行病學情況、臨床表現、發病機制及診斷治療作一綜述。

1 膿毒癥腦病定義的發展及流行病學

膿毒性腦病是1827年由Bright首次提出，是重癥監護病房最常見的腦病之一。1981年Jeppsson［1］指出膿毒癥患者可以出現急性意識改變，并與死亡率相關，1989年 Pendlebury［2］認為是膿毒癥腦病由細菌直接侵犯至腦組織引起。隨著對該病研究的深入，人們發現血液和中樞神經系統并無細菌入侵的膿毒癥患者仍可出現膿毒癥腦病，因此Wilson［3］稱此種腦病為膿毒癥相關性腦病，指由膿毒癥引起的彌散性腦功能障礙［4］，而這些彌散性腦功能障礙絕大部分改變是可逆的［5］。

膿毒癥是引起膿毒癥腦病的主要原因之一。膿毒癥腦病可以出現在多臟器功能不全之前，也可以是多臟器功能不全綜合征的一部分，由于臨床工作者對該病的認識和診斷標準不一，發病率各家報道不一，從9%到71% 均有報道［4，6］，合并膿毒癥腦病時，膿毒癥死亡率也明顯增高［7～9］。

2 臨床表現及輔助檢查

膿毒癥腦病臨床表現多樣化，1993年Bleck［10］第一次明確提出膿毒癥腦病的臨床特點：精神活動的延遲，注意力、定向力受損。隨著疾病進展可能出現意識改變如譫妄和昏迷，血流動力學改變，但很少出現撲翼樣震顫、震顫及肌陣攣，這些癥狀在代謝性腦病［11，12］中多見。膿毒癥腦病雖然有很多臨床表現，但都沒有什么特異性，所以是排除性診斷，需要與其他腦病或藥物中毒相鑒別［13］。

膿毒癥腦病患者血液生化檢查無特異性改變。很少有患者在頭顱CT或MR檢查發現異常，頭顱CT或MR檢查只能作為原發于顱腦疾病排除性診斷的手段。在腦脊液檢查，大多數患者也為正常，重癥患者可見蛋白升高，可能與血腦屏障通透性改變有關［14］。腦脊液細菌學檢查呈陰性［15］。關于腦脊液壓力報道不一，有的學者認為腦脊液壓力增高［16］。膿毒癥腦病腦電圖檢查各家說法也不一?；颊咴缙谀X電圖可表現正常，隨著疾病進展可能出現可逆性彌漫性慢波：θ波、δ波和三相波，病情危重時則為抑制波。有研究表明［17，18］不論在人體還是在動物研究中膿毒癥腦病的體感誘發電位變化先于臨床癥狀出現，不對稱的峰潛伏期出現預示著亞臨床的膿毒癥腦病，所以有的學者認為腦電圖對膿毒癥腦病的診斷非常有價值［19］。

3 膿毒癥腦病的發病機制

膿毒癥腦病的發病機理至今尚未完全清楚，大量的研究對其發病機理進行了探討，主要歸結于以下幾個方面：包括大腦信號傳遞障礙、腦血管自動調節功能減低、微循環障礙、內皮細胞激活、血－腦屏障破壞、氨基酸比例失調、線粒體功能障礙、星形膠質細胞功能受損、神經細胞凋亡［20～25］等等。

生理情況下，大腦通過迷走神經及位于神經內分泌和自主神經核附近的室周器兩條途徑［9，26］檢測內臟炎癥。在膿毒癥發生時，上述兩條途徑檢測到內臟或全身性炎癥，活動信號將傳遞到大腦，炎性和抗炎細胞因子釋放，如果機體適應上述改變，表現出的行為具有適應性和生理性，如果不適應并出現病理生理性改變，即產生膿毒癥腦病。

內皮細胞在膿毒癥腦病中發揮重要作用。血－腦屏障是由腦微血管系統的內皮細胞、星形膠質細胞足突和外膜細胞組成。腦血管內皮細胞間的緊密連接選擇性阻止血液中大多數化合物進入腦組織。膿毒癥時內毒素和炎性細胞因子使內皮細胞選擇素、血管細胞黏附分子和細胞間黏附分子1的表達增加，在炎性介質的作用下內皮細胞激活，使血管張力改變，并導致微循環和凝血功能障礙，這將引起缺血性或出血性損傷。內皮細胞受損引起大腦血管內皮的通透性，血－腦屏障和大腦微血管的改變影響了營養物質的轉運和代謝產物的清除，導致各種遞質釋放進入大腦［27～30］，引起神經精神癥狀。

然而血－腦屏障損傷最主要的是導致神經毒性物質容易通過，使正常情況下嚴格控制的物質向中樞神經系統的轉運增多，其中包括芳香族氨基酸，導致氨基酸濃度增加，研究表明這種氨基酸比例失調在膿毒癥腦病發病機制中起重要作用［11，31］。正常人芳香族氨基酸與支鏈氨基酸比例正常，膿毒癥腦病患者腦脊液中芳香族氨基酸比例增高，導致假性神經遞質升高，多巴胺、5－羥色胺等正常神經遞質下降，出現意識改變。另外，活化的巨噬細胞能把芳香族氨基酸的色氨酸代謝合成喹啉酸，成為一個興奮性遞質作用于天冬氨酸受體；激活后的天冬氨酸受體能進一步激活誘導型一氧化氮合酶與鈣依賴性酶，產生氧自由基，損傷細胞DNA，并激活多聚腺苷二磷酸核糖合成酶，導致細胞能量釋放，細胞凋亡。

炎癥因子還可直接損傷線粒體膜，線粒體跨膜電位變化，使腦利用氧的能力下降，從而加重其缺氧性損傷。動物實驗表明膿毒癥大鼠大腦線粒體功能障礙［30］，出現氧化應激反應［32］，產生大量氧自由基。氧化應激的主要結果是細胞凋亡，細胞凋亡程度與血管內皮誘導型一氧化氮合成酶的表達呈正相關。Alexander［33］等研究顯示，炎性介質在膿毒癥腦病發病機制中起到重要作用。腫瘤壞死因子－α可能介導了血－腦屏障的開放和星形膠質細胞水通道蛋白4表達上調，繼發局部腦水腫，同時腫瘤壞死因子－α激活星形角質細胞表達誘導型一氧化氮合成酶，產生過多的一氧化氮，反過來，一氧化氮促進星形角質細胞凋亡。具有高度活性的氧自由基使血－腦屏障破壞加重，血－腦屏降功能失調使得神經毒性因子直接進入中樞細胞中，引起神經癥狀［34，35］。

腦血流灌注以及大腦血流灌注的自身調節的改變也參與膿毒癥腦病的發病機理，主要通過影大腦血流灌注和代謝導致膿毒癥腦病的發生［25］。膿毒癥患者存在血管舒縮功能障礙及大腦血管自動調節的紊亂［36］，引起血流灌注不足，出現神經癥狀。

上述不同致病機制間并非孤立的，而是互相影響、促進的關系，血－腦屏障通透性增加促進微循環障礙的惡化，微循環障礙導致內皮細胞、星形膠質細胞、神經元等缺血、缺氧、功能障礙，同時內皮細胞、星形膠質細胞功能障礙促進血腦屏障通透性增加，如此反復，形成惡性循環，而炎性介質則使內皮細胞、星形膠質細胞、血腦屏障及微循環同時受到影響。

4 膿毒癥腦病的診斷與治療

膿毒癥腦病是ICU中最常見的腦病。膿毒癥腦病是一個排他性診斷，要與顱內原發器質性病變、肝性、腎性、肺性、心源性及其他原因引起的腦病相鑒別。頭顱CT、MR在臨床上經常使用作為診斷腦病的依據，雖然在膿毒癥患者頭顱CT及MR沒有特異性改變，但可排除其他一些顱內病變以資鑒別診斷，腦電圖在該病的診斷中意義各家說法不一，因此膿毒癥腦病的診斷存在困難，臨床工作者須提高警惕，膿毒者患者在出現腦病癥狀時需考慮合并膿毒癥腦病。

目前對于膿毒癥腦病治療沒有特異性藥物，主要是對原發病的治療，出現腦病時對癥處理，緩解癥狀，生命支持治療。膿毒癥腦病患者預后與全身性疾病和其他器官的衰竭程度有關。所以有人提出對于膿毒癥相關性腦病不存在特異性治療，患者的預后結果依賴于對膿毒癥本身及時、正確、合理的治療，例如抗菌治療，重癥監護支持措施，必要時進行手術治療。但將來可能有選擇性炎癥因子受體拮抗劑的出現和研究，一般情況下，在膿毒癥得到有效控制時，患者的意識水平將很快恢復。目前對膿毒癥腦病的治療的文獻報道較少，有學者認為用支鏈氨基酸溶液治療膿毒癥腦病患者，可以使患者血漿中氨基酸比例失衡糾正，并使腦病臨床表現消退，并促進正常神經遞質合成的恢復，但是這些患者同時也接受了其他干預治療，所以這種結果很難解釋。也有學者研究顯示，阻斷膿毒癥腦病發病機制的各個關鍵細胞、分子靶點，如膿毒癥腦病早期運用一氧化氮合成酶抑制劑，下調星形膠質細胞水通道蛋白4表達，可以有效治療膿毒癥腦病。因此筆者認為，保持足夠的腦灌注壓，避免缺氧和低碳酸血癥的發生，糾正氨基酸紊亂，抗氧化劑治療及減輕腦水腫等治療可能受益。

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