婦科惡性腫瘤的激素補充治療

北京積水潭醫(yī)院 趙芳 孫麗芳

性激素補充治療可以緩解雌激素缺乏的相關癥狀如潮熱、失眠、泌尿生殖系統(tǒng)萎縮等，預防絕經(jīng)后骨質疏松及冠心病等，目前大部分婦科醫(yī)師已達成共識，激素補充治療利大于弊，并建議健康絕經(jīng)后婦女應用激素補充治療（hormone replacement therapy，HRT）。隨著婦科惡性腫瘤治療水平的提高，惡性腫瘤患者的生存率提高、生存時間也明顯延長，這些腫瘤患者中相當?shù)谋壤秊橛g期女性，腫瘤治療如手術切除卵巢或放射治療導致人工絕經(jīng)或自然絕經(jīng)，出現(xiàn)較自然絕經(jīng)更嚴重的癥狀，嚴重影響患者的生活質量。近年來對婦科惡性腫瘤患者能否應用HRT進行了廣泛研究，本文將婦科惡性腫瘤患者應用HRT的研究綜述如下。

子宮內膜癌與HRT

子宮內膜癌作為婦科惡性腫瘤中最常見的腫瘤，其與雌激素的關系最明確。1975年臨床證實單用雌激素補充治療明顯增加子宮內膜癌的風險[1]，盡管應用雌激素加用孕激素降低子宮內膜癌的發(fā)生率，但子宮內膜癌治療后HRT一直被列為禁忌。Beresford[2]等的研究顯示，應用HRT的婦女患子宮內膜癌的危險性增加4倍，即使每月應用孕激素10d以上，患子宮內膜癌的相對危險度（RR）仍為113，應用HRT5年以上的婦女患子宮內膜癌的RR為215，說明加用孕激素雖能降低發(fā)生子宮內膜癌的RR，卻不能完全消除患子宮內膜癌的風險。1986年Creasman[3]等率先對221例I期子宮內膜癌患者術后HRT進行研究。研究將患者分為兩組，47例在平均術后15個月應用倍美力，174例未用雌激素作為對照，兩組患者的腫瘤分期、侵及內膜厚度、淋巴結轉移等均無顯著差異，平均隨訪60個月，結論：應用倍美力組患者復發(fā)率低，無瘤生存時間長。但該研究系非隨機回顧性分析，術后15個月才開始使用雌激素，可能已經(jīng)篩除了短期內的易發(fā)病例，應用雌激素的途徑、劑量不統(tǒng)一，使結論存在一定的偏差，但該研究至少說明了HRT并沒有增加早期子宮內膜癌的復發(fā)率，Ⅰ期子宮內膜癌也并非HRT禁忌。Lee等[4]于1990年對Ⅰ期低危子宮內膜癌患者進行回顧性研究，得出相似結論：低危子宮內膜癌患者行HRT不增加復發(fā)率。Chapman等[5]于1996年對123例Ⅰ～Ⅱ期子宮內膜癌患者進行了研究，結果用Kaplan-Meier分析得出HRT組無瘤生存優(yōu)于非HRT組，中高分化患者中HRT組無瘤生存明顯優(yōu)于非HRT組。2001年Suriano[6]評價了子宮內膜癌患者應用HRT的安全性，將1994年～1998年的249例Ⅰ～Ⅲ期患者納入研究，HRT組130例，57％的患者在術后6個月開始口服結合型雌激素0.625mg/d；對照組119例，兩組中各選75例作為配對研究，HRT組平均隨訪83個月，僅2例（2.67％）復發(fā)，而對照組平均隨訪69個月，11例（14.7％）復發(fā)。Longrank檢驗表明HRT組具有較長的無瘤生存期（P=0.006），HRT未增加子宮內膜癌患者復發(fā)或死亡的危險性。

綜合以上小樣本的回顧性研究，目前尚無HRT增加子宮內膜癌復發(fā)風險的證據(jù)。子宮內膜癌腫瘤侵犯組織表淺，分化良好，細胞分級多為1或2級，患者預后良好，25％的子宮內膜癌發(fā)生于絕經(jīng)前婦女，其中5％的婦女在40歲前發(fā)病。早期子宮內膜癌Ⅰ、Ⅱa期徹底手術治療基礎上，無高危復發(fā)因素者（中高分化，侵及肌層＜1/2，無淋巴轉移，腹腔細胞學陰性）可以嚴密監(jiān)測下HRT治療，以提高生存質量[7]。一般對絕經(jīng)前后發(fā)生子宮內膜癌的患者，特別是絕經(jīng)前發(fā)病的婦女，不宜應用HRT。內膜癌患者是否采用激素補充治療，使用時機、采取哪種方案，需與患者充分溝通，權衡利弊，謹慎選擇最有利的方案。對于內膜癌患者激素補充是否添加孕激素目前尚無定論，由于孕激素可以有效的拮抗雌激素對子宮內膜的刺激，雌孕激素聯(lián)合應用的激素替代治療降低內膜癌的發(fā)生風險，因此，目前推薦采用雌孕激素聯(lián)合方案。對于是否加用孕激素以及對預后、生存率的影響，需長期大樣本多中心研究支持。

卵巢癌與HRT

1.HRT與卵巢癌的危險性

許多學者對HRT是否增加卵巢癌的風險進行了研究，對于HRT與卵巢癌的相關性尚存在爭議。多數(shù)學者認為應用HRT增加女性罹患卵巢癌的風險，尤其是增加上皮性卵巢癌的風險。Morch等[8]進行的前瞻性研究結果顯示正在進行HRT的婦女患卵巢癌（所有類型）的RR為1.38（95％CI 1.26～1.51），患上皮性卵巢癌的RR為1.44（95％CI 1.30～1.58），而曾經(jīng)應用過HRT的婦女患上皮性卵巢癌的風險也有所增加，RR為1.15（95％CI 1.01～1.30）。應用HRT的婦女患卵巢癌的風險隨停藥時間的延長而有所降低。英國一項研究[9]（共948576名婦女參與）的結果也顯示HRT可增加卵巢癌發(fā)病率和死亡率，且其患卵巢癌的風險隨著應用時間的延長而增加。HRT與卵巢癌發(fā)生的組織類型明顯相關，與從未應用HRT的婦女相比，正在應用HRT的婦女患漿液性癌的風險高于其他類型癌。

2.卵巢癌術后HRT

目前多數(shù)卵巢癌患者初診時需行根治性手術切除雙側附件，患者體內的激素水平瞬間下降，圍絕經(jīng)癥狀更加明顯。但卵巢癌為激素依賴性腫瘤，應用HRT的報道較少。Mascarenhas[10]等對診斷前、后應用HRT的649例卵巢癌和150例交界性卵巢腫瘤患者的5年生存率進行了前瞻性隊列研究，結果顯示在診斷卵巢癌后應用HRT的患者生存率提高，其中診斷前、后應用HRT的漿液性卵巢癌的患者5年生存率有所提高，而黏液性癌、內膜樣癌及其他腫瘤的患者生存率則無顯著變化，診斷前后HRT的應用并未降低交界性腫瘤患者的生存率。Guidozzi等[11]對絕經(jīng)前或圍絕經(jīng)期的130例Ⅰ～Ⅵ期的上皮性卵巢癌手術加化療患者進行隨機前瞻對照研究，腫瘤細胞減滅術后6～8周開始用倍美力0.625mg/d，結果59例應用倍美力患者32例（54％）復發(fā)，無瘤生存期為34個月，總生存期44個月，66例未用者中41例（62％）復發(fā)，無瘤生存27個月，總生存期34個月。表明雌激素治療未影響上皮性卵巢癌患者的無瘤生存及總生存時間。Ursic-Vrscaj等對24例卵巢漿液性囊腺癌患者進行1：2配對研究，結果隨訪49個月，HRT組5例復發(fā)（21％），死亡危險性0.9，對照組15例復發(fā)（31％）。研究結果顯示：兩組之間死亡率和復發(fā)率差異并無統(tǒng)計學意義，而HRT治療組的患者生存質量明顯改善。

綜上所述，目前尚無證據(jù)證明卵巢癌術后應用HRT會降低患者的生存率，且由于HRT可有效提高患者術后生存質量，必要時可考慮應用。HRT應用10年以上輕度增加患卵巢上皮癌的風險，而上皮性癌的5年生存率較低，在上皮性癌患者有限的生存時間內，HRT改善生活質量，益大于弊。

宮頸癌與HRT

1.HRT與宮頸癌的危險性

盡管宮頸管內上皮細胞有雌孕激素受體，并隨激素水平影響而變化，但宮頸癌常見鱗癌，為非激素依賴性腫瘤，為感染性疾病，與乳頭狀瘤感染相關，視個體情況可保留卵巢。而宮頸腺癌為激素依賴性腫瘤，手術時同時行子宮及雙附件切除。Smith等[12]對105例HRT的絕經(jīng)后婦女與對照組比較，患乳頭狀瘤樣病毒感染發(fā)生率無差異，說明HRT不增加宮頸鱗癌發(fā)生風險。Parazzini等[13]對645例40～75歲的宮頸癌患者進行對照研究，HRT應用小于1年者比值比（OR）為0.6，1年以上OR為0.5，研究表明HRT并未增加宮頸癌發(fā)生危險，反而具有保護作用。

2.宮頸癌患者術后HRT

Ploth等[14]對經(jīng)過手術治療及放療后的120例Ⅰ期和Ⅱ期宮頸鱗癌患者研究發(fā)現(xiàn)，應用HRT的患者5年生存率80％，與未用HRT的65％相比較無統(tǒng)計學差異，兩組復發(fā)率分別為20％和32％，差異無統(tǒng)計學差異，應用HRT者絕經(jīng)癥狀明顯改善，而且長期化療后直腸、陰道、膀胱等部位的合并癥明顯減少，因此主張早期宮頸癌術后應予HRT。

宮頸腺癌近年來發(fā)病率上升明顯，尤其發(fā)生于35歲以下女性，發(fā)病與雌激素相關。Lacey等[15]采用病例對照方法，比較了HRT對宮頸腺癌和宮頸鱗癌的影響，其相對危險度分別為2.1和0.85，其中單用雌激素組的相對危險度分別為2.7和0.86，而采用雌孕激素聯(lián)合方案的腺癌組相對危險度是1.1，提示雌激素是宮頸腺癌的高危因素。對于宮頸腺癌的HRT更應慎重。

其他婦科腫瘤與HRT

目前HRT與其他婦科惡性腫瘤如外陰癌、陰道癌、子宮平滑肌肉瘤、原發(fā)輸卵管癌危險性研究較常見的宮頸癌、子宮內膜癌更少，Karen[16]在外陰癌激素影響因素的病理對照研究中，共納入外陰癌患者330例，對照1010例，未發(fā)現(xiàn)性激素使外陰鱗癌發(fā)病風險增高。Burger[17]認為HRT對外陰、陰道鱗癌無明顯影響，可行HRT。

目前國內外缺乏在婦科惡性腫瘤患者進行HRT的大規(guī)模、隨機雙盲對照研究，隨著對婦科惡性腫瘤的術后治療的進展，越來越多的患者要求改善生活質量，HRT的前景廣闊。近年來植物雌激素用于緩解患者的絕經(jīng)癥狀的報道越來越多，如植物藥物黑升麻，無雌激素活性，對于對雌激素敏感的乳腺癌、子宮內膜癌患者選用植物藥黑升麻控制絕經(jīng)癥狀，同時并未增加癌癥復發(fā)風險。對激素依賴性婦科惡性腫瘤患者是個可選擇的HRT藥物。惡性腫瘤患者應用HRT必須有適應癥且無禁忌證，對個體患者根據(jù)其病理類型、分期、腫瘤是否為激素依賴性等綜合評估，制定個體化的HRT方案，慎重選用，既不應盲目排斥，也不可濫用，使患者最大限度獲益，并將HRT帶來的風險降至最小。

[1] Smice DC, Prentice R, Thompson DJ, et al.Assiociation of exogenous estrogen and endometrial carcinoma[J].N Eng J Med, 1975, 293：1164-1167.

[2] Beresford SA, Weiss NS, Voigt LF, et al.Risk of endometrial cancer in Relation to use of estrogen combined with cyclic progestagen therapy in postmenopausal[J].Lancet, 1997, 349：458-461.

[3] Creasman WT, Henderson D, Hinshaw W, et al.Estrogen replacement therapy in the patient treated for endometrial cancer[J].Obstet Gynecol, 1986, 67：326-330.

[4] Lee RB, Burke TW, Park RC.Estrogen replacement therapy following treatment for stage Ⅰ endometrial cancer[J].Gynecol Oncol, 1990, 36：189-191.

[5] Chapman JA, DiSaia PJ, Osann K, et al.Estrogen replacement in surgical stage I and II endometrial cancer survivors[J].Am J Obstet

Gynecol, 1996, 175（5）：1195-200.

[6] Suriano KA, McHale M, McLaren CE, et al.Estrogen replacement therapy in endometrial cancer patients：a matched control study[J].Obstet Gynecol, 2001, 97（4）：555-560.

[7] Schindler AE.Hormone replacement therapy （HRT） in women after genital cancer[J].Maturitas, 2002, （Suppl 1）：S105-S111.

[8] Morch LS, Lokkegaard E, Andreasen AH, et al.Hormone therapy and ovarian cancer[J].JAMA, 2009, 302：298-305.

[9] Beral V, Bull D, Green J, et al.Ovarian cancer and hormone replacement therapy in the Million Women Study[J].Lancet, 2007, 369（9574）：1703-1710.

[10] Mascarenhas C, Lambe M, Bellocco, et al.Use of hormone replacement therapy before and after ovarian cancer diagnosis and ovarian cancer survival[J].Int J cancer, 2006, 119：2907-2915.

[11] Guidozzi F, Daponte A.Estrogen replacement therapy for ovarian carcinoma survivors：a randomized controlled trial[J].Cancer, 1999, 86：1013-1018.

[12] Smith EM, Turek LP, Haugen TH, et al.The freguency of human papillomavirus detection in postmenopausal women on hormone replacement therapy[J].Gynecol Oncol, 1997, 65：441-446.

[13] Parazzini F, LaVecchia C,Negri E,et al.Case–control study of oestrogen replacement therapy and risk of cervical cancer[J].BMJ, 1997, 315（7100）：85-88.

[14] Ploch E.Hormonal replacement therapy in patients after cervical cancer treatment[J].Gynecol Oncol, 1987, 26：169-177.

[15] Lacey JV Jr, Brinton LA, Barnes WA, et al.Use of hormone replacement therapy and adenocarcinomas and squamous cell carcinomas of the uterine cervix[J].Gynecol Oncol, 2000, 77（1）：149-154.

[16] Sherman KJ, Daling JR, McKnight B, et al.Hormonal factors in vulvar cancer.A case-control study[J].J Reprod Med, 1994, 39（11）：857-861.

[17] Burger CW, van Leeuwen FE, Scheel F, et al.Hormone replacement therapy in women treated for gynaecological malignancy[J].Maturitas, 1999, 32（2）：69-76.