晚期結直腸癌的維持治療

華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院腫瘤科 楊琳 陳元

結直腸癌在惡性腫瘤中發病率居第3位，且近年來呈逐步上升趨勢，是嚴重威脅人類健康的主要惡性腫瘤。晚期結直腸癌的一線化療目前以FOLFOX、XELOX和FOLFIRI等方案為標準方案，但對于化療獲益后患者的后續治療，是“生命不息、化療不止”，還是病情穩定就停止化療，一直以來都存在爭議。

近年來出現的維持治療(maintenance therapy)為上述爭議提供了一種新的解決模式。維持治療是指在完成一線化療既定的治療周期后，對獲得疾病控制的患者繼續給予藥物治療，以鞏固一線化療的臨床獲益，延長疾病控制時間。與中斷治療相比，維持治療能延長患者無進展生存時間(progression free survival, PFS)；與持續化療相比，維持治療在不影響生存的前提下，毒副作用更低，患者生活質量更好。由于維持治療的良好前景，近年來成為研究的熱點，今年美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會上也有多篇相關報道，現綜述如下。維持治療根據所使用的藥物不同分類如下：

1 化療藥物維持治療

1.1 5-FU+LV維持治療

2006年，法國學者首次報告了OPTIMOX(Optimized Leucovorin Fluorouracil Oxaliplatin)的研究[1]，它比較了FOLFOX方案一線化療后維持治療與持續化療的優劣。620例既往未針對轉移接受化療的、不可切除的晚期結直腸癌患者入組，隨機分組治療。維持組：行FOLFOX7方案化療6個周期后，停用奧沙利鉑，僅以5-FU+LV維持治療12個周期，如疾病進展再行FOLFOX7方案化療；化療組：行FOLFOX4方案化療，并持續至疾病進展。兩組反應率(response rate, RR)相似(59.2% vs 58.5 %)，中位PFS和中位總生存(overall survival,OS)無統計學差異(8.7個月 vs 9.0個月；21.2個月vs 19.3個月)，但維持組3-4級不良反應更少(48.7%vs 54.4%)，特別是3級神經毒性明顯減少(17.9% vs 13.3%)。提示在6個周期的FOLFOX方案化療后，停用奧沙利鉑是安全可行的。

在OPTIMOX1研究顯示出維持治療的優勢后，法國學者又進行了OPTIMOX2研究[2]，比較維持治療與中斷化療的優劣。結果顯示，在6個周期FOLFOX7治療后，與中斷化療相比，以5-FU+LV維持治療使患者在PFS(32周 vs 28周，P=0.01)和OS方面均有顯著獲益。

1.2 卡培他濱維持治療

16966和16967等多項臨床研究都證實了XELOX方案與FOLFOX方案療效相當，奠定了XELOX方案一線治療的地位。2008年世界胃腸腫瘤大會上報告的小規模的XelQuali研究[3]對XELOX方案后的維持治療進行了探索。45例不能手術的晚期結直腸癌患者，在XELOX方案化療4個周期后，對病情至少達穩定的患者給予卡培他濱維持治療，直至疾病進展。共33例患者接受卡培他濱維持治療，中位PFS達8.2個月；11例患者在卡培他濱維持治療進展后再接受XELOX化療；中位OS為22.5個月；患者生活質量未受明顯影響。這一研究證實了OPTIMOX模式，即聯合化療獲益后，以單個氟尿嘧啶類藥物進行維持治療的可行性。由于卡培他濱口服方便，耐受性好，無需住院等優點，逐漸成為目前維持治療應用最為廣泛的藥物。

2 靶向藥物維持治療

近幾年來，靶向藥物的出現使晚期結直腸癌的治療療效得到了進一步的提高。與化療藥物相比，靶向藥物副作用輕微，但在晚期結直腸癌的一線、二線或解救治療中，靶向藥物均需與化療聯合使用，單用靶向藥物作用微弱，那么在維持治療中單用靶向藥物是否可行呢？

2.1 貝伐珠單抗維持治療

西班牙學者進行的MACRO研究[4]評估了單用貝伐珠單抗在維持治療中的作用。患者在一線使用XELOX+貝伐珠單抗治療6周期后，隨機分組，維持組單用貝伐珠單抗維持治療；化療組繼續XELOX+貝伐珠單抗方案化療。兩組對比在PFS、OS、RR上均無顯著差異，然而維持組毒性反應更少。提示XELOX+貝伐珠單抗方案一線治療后，用單藥的貝伐珠單抗維持治療可能是一個合適的選擇。

2.2 西妥昔單抗維持治療

在2011年歐洲腫瘤內科學會(ESMO)年會上，英國學者Wasan報告的一項多中心、開放性、隨機對照II期COINB研究，探討了西妥昔單抗維持治療的可行性。169例KRAS野生型晚期結直腸癌患者在初始接受mFOLFOX+西妥昔單抗治療12周后，隨機分為兩組：間歇組停藥觀察，疾病進展后繼續原方案治療；維持組以西妥昔單抗進行維持治療，在疾病進展后繼續聯合治療。西妥昔單抗維持組患者的10個月無失敗生存率(54% vs 46%)和中位PFS(14.0個月 vs 12.1個月)均優于間歇組，且具有更長的無化療間歇期(5.1個月vs 3.7個月)和OS期(22.8個月vs 17.3個月)。表明西妥昔單抗維持治療可以使患者獲益，但該結果還需要在Ⅲ期研究中進行驗證。

西妥昔單抗治療的標準方案為每周療法，這就給維持治療帶來不便，2012年ASCO會議上報道的NORDIC 7.5研究[5]證實了西妥昔單抗雙周療法的可行性。這是一項多中心的II期研究，對KRAS野生型的晚期結直腸癌患者，一線給予FLOX+雙周西妥昔單抗(500 mg/m2/2w)治療8個周期，后續雙周西妥昔單抗維持治療至少2個月，出現疾病進展，則繼續接受原方案治療。共152例患者進入研究，RR為62%，中位PFS為8個月，中位OS為23.3個月。顯示了雙周西妥昔單抗維持治療的良好有效性和安全性。

2.3 靶向藥物聯合維持治療

今年ASCO年會上公布的DREAM研究[6]比較了貝伐珠單抗±表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)酪氨酸激酶抑制劑厄洛替尼進行維持治療的療效。700例之前未接受過治療且不可切除的轉移性結直腸癌患者入組，在接受了聯合貝伐珠單抗的FOLFOX或XELOX或FOLFIRI的一線化療后，腫瘤無進展的患者隨機分入兩個維持治療組：貝伐珠單抗組，貝伐珠單抗+厄洛替尼聯合組，直至疾病進展或出現不可耐受的毒性。結果顯示：聯合組患者PFS延長了1.2個月(4.6個月 vs 5.8個月，HR=0.73，P=0.005)。聯合組患者的耐受性良好，雖然其3-4度腹瀉(9%vs <1%)和3度皮膚毒性(19% vs 0%)的發生率有所增加。這項研究為血管內皮生長因子(VEGF)和EGFR雙重抑制的治療構想提供了臨床基礎。

3 靶向藥物聯合化療藥物維持

2012年ASCO年會上報道了一項III期、隨機、多中心研究[7]，評估了貝伐珠單抗+卡培他濱作為維持治療的有效性及安全性。在貝伐珠單抗+XELOX方案化療6周期后，隨機分組，化療組患者繼續此方案治療直至疾病進展；維持組換用貝伐珠單抗+卡培他濱維持治療。維持組較化療組PFS延長2.7個月(11.0個月 vs 8.3個月，P=0.002)，但OS和RR無統計學差異。維持組3-4級毒性發生率為48.4%，低于化療組34.4%(P=0.116)。顯示了貝伐珠單抗+卡培他濱維持治療的良好前景。

一種新的口服絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑enzastaurin，聯合5-氟尿嘧啶/甲酰四氫葉酸+貝伐珠單抗2周方案作為維持治療，對比氟尿嘧啶/甲酰四氫葉酸+貝伐珠單抗維持，結果顯示添加enzastaurin并未帶來額外的獲益[9]。這項II期臨床研究于2011年12月在線發表在《Cancer》雜志上。

4 中醫藥

國內一些小樣本的研究報道了中醫藥在晚期結直腸癌維持治療中的作用，但缺乏大樣本、多中心、隨機對照的臨床研究。2010年9月中國抗癌協會發起了《復方斑蝥膠囊對結直腸癌術后患者維持治療降低復發轉移臨床研究》，我們期待開展更多的此類大型研究，讓祖國傳統的中醫藥在晚期結直腸癌維持治療領域綻露光芒。

總之，維持治療已成為晚期結直腸癌臨床治療中的一個重要發展方向。如何合理選擇維持治療的藥物、治療時機、治療療程和適用人群等以達到維持治療的最大優化，將是未來研究的主要課題。

[1]Tournigand C, Cervantes A, Figer A, et al. OPTIMOX1: a randomized study of FOLFOX4 or FOLFOX7 with oxaliplatin in a stop-and-Go fashion in advanced colorectal cancer-a GERCOR study [J]. J Clin Oncol, 2006, 24(3): 394-400.

[2]Chibaudel B, Maindrault-Goebel F, Lledo G, et al. Can chemotherapy be discontinued in unresectable metastatic colorectal cancer? The GERCOR OPTIMOX2 Study [J]. J Clin Oncol, 2009, 27(34): 5727-5733.

[3]Waddell T, Gollins S, Soe W, et al. Phase II study of short-course capecitabine plus oxaliplatin (XELOX)followed by maintenance capecitabine in advanced colorectal cancer: XelQuali study [J].Cancer Chemother Pharmacol, 2011, 67(5): 1111-1117.

[4]Díaz-Rubio E, Gómez-Espa?a A, Massutí B, et al. Firstline XELOX plus bevacizumab followed by XELOX plus bevacizumab or single-agent bevacizumab as maintenance therapy in patients with metastatic colorectal cancer: the phase III MACRO TTD study [J]. Oncologist, 2012, 17(1): 15-25.

[5]Per Pfeiffer, Halfdan Sorbye, Camilla Qvortrup, et al. Maintenance therapy with biweekly cetuximab (C)in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer (mCRC): The NORDIC 7.5 study(NCT00660582), by the Nordic Colorectal Cancer Biomodulation Group[J]. J Clin Oncol, 2012(suppl): abstr 3538.

[6]Christophe Tournigand, Benoit Samson, Werner Scheithauer, et al. Bevacizumab (Bev)with or without erlotinib as maintenance therapy, following induction fi rst-line chemotherapy plus Bev, in patients (pts)with metastatic colorectal cancer (mCRC): Ef fi cacy and safety results of the International GERCOR DREAM phase III trial [J]. J Clin Oncol, 2012 (suppl): abstr LBA3500.

[7]Suayib Yalcin, Ruchan Uslu, Faysal Dane, et al. Bevacizumab(BEV)plus capecitabine as maintenance therapy after initial treatment with BEV plus XELOX in previously untreated patients(pts)with metastatic colorectal cancer (mCRC): Mature data from STOP and GO, a phase III, randomized, multicenter study [J]. J Clin Oncol, 2012(suppl): abstr 3565.

[8]Wolff RA, Fuchs M, Di Bartolomeo M, et al. A double-blind,randomized, placebo-controlled, phase 2 study of maintenance enzastaurin with 5-fluorouracil/leucovorin plus bevacizumab after fi rst-line therapy for metastatic colorectal cancer [J]. Cancer,2012, 118(17): 4132-4318.