從各國糖尿病指南看基礎胰島素的地位

上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院 寧光

糖尿病是我國乃至全球較為常見的一種慢性疾病，嚴重危害了人類的健康，隨著經濟的高速發展及人們生活方式的改變，人類健康面臨非傳染性疾病的威脅也日益增加，糖尿病發病率也逐年上升，根據國際糖尿病聯盟(International Diabetes Federation，IDF)統計，目前糖尿病患者已達2.85億。糖尿病并發癥分為微血管并發癥和大血管并發癥，糖尿病并發癥的發生與遺傳、性別、病程、血糖控制水平及其他心血管危險因素等密切相關，而糖尿病慢性血管并發癥對患者的生命安全和生活質量威脅極大，給患者家庭及社會均帶來了沉重的經濟負擔。但有相關數據統計我國有約60.7%的糖尿病患者未被診斷而未及時的治療，有超過約2/3的患者血糖控制未達標，尤其是單用口服降糖藥的患者。因此，如何采用有效的措施使糖尿病患者的血糖得以合理的控制一直是全球眾多國家探索和研究的重要課題。

胰島素治療的困惑

英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)及糖尿病控制與并發癥的臨床試驗(DCCT)等多項國外循證醫學研究表明，血糖達標能降低或預防糖尿病慢性并發癥的發生，而且當HbA1c降低至7%以下時，可使糖尿病微血管并發癥明顯降低。隨著國內外糖尿病研究和實踐的發展，糖尿病防治理念和措施也發生了較大變化。在2008年《ADA/EASD關于2型糖尿病的治療指南》中，將基礎胰島素治療提高到了非常重要的位置。然而，在眾多的國家中采用胰島素治療糖尿病時間普遍較晚，醫生最大的顧忌就是采用胰島素會引起低血糖。

基礎胰島素起始治療的地位確定

隨著醫學水平的不斷進步，近年來許多國內外專家學者對2型糖尿病患者早期使用胰島素治療作出了肯定的評價，同時這也為《國際糖尿病聯盟(IDF)指南》和《ADA指南》提供了循證醫學證據。隨著對糖尿病及胰島素研究的不斷深入，胰島素生產廠商可致力于改變胰島素的部分結構，生產出了超長效胰島素類似物，甘精胰島素是其中比較有代表性的一種，作用時間可以長達20～24h，并且沒有明顯的傳統胰島素所擁有的吸收峰值，能更好地模擬基礎胰島素的分泌，而將低血糖發生幾率降低到最小。

2007年對364例血糖控制不佳的2型糖尿病患者進行的一項為期24周比較甘精胰島素+口服降糖藥(OAD)與直接換用預混胰島素70/30的多中心、開放、隨機、平行臨床研究結果表明， 預混胰島素70/30組患者的HbA1c較基線下降了1.4%，而甘精胰島素+OAD組較基線下降了1.9%，經比較兩組差異具有統計學意義(P=0.003)；甘精胰島素+OAD組空腹血糖≤100mg/dl，且HbA1c≤7%的患者達到55.2%，而預混胰島素70/30組僅為30.2%(P=0.006)；甘精胰島素+OAD組低血糖事件每年平均為3.68人，預混胰島素70/30組平均為9.09人(P=0.008)；甘精胰島素+OAD組空腹血糖下降了57mg/dl，預混胰島素70/30組下降了40mg/dl，兩組比較，差異具有統計學意義(P=0.002)。本組研究結果進一步說明，早期使用基礎胰島素治療2型糖尿病患者尤其是血糖控制不佳的患者，效果顯著、安全性更高、可促進糖化血紅蛋白達標。

近年來國內外各大學術機構如美國糖尿病學會(ADA)、美國內分泌學會/美國臨床內分泌醫師學會(ACE/AACE)、歐洲心臟病學會/歐洲糖尿病研究學會(ESC/EASD)以及中華醫學會糖尿病學分會等先后更新了2型糖尿病治療指南，將基礎胰島素納入2型糖尿病患者的早期治療中來。

今年4月，Diabetes Care在線發表了2012年ADA/EASD 2型糖尿病高血糖管理的立場聲明。《聲明》指出，隨著胰島B細胞功能的進行性下降，多數2型糖尿病患者最終需要胰島素治療。最理想的胰島素治療方案，是血糖既能達到接近正常的水平，又不增加低血糖風險。基礎胰島素通過提供晝夜相對穩定的胰島素水平，抑制夜間和兩餐間的肝糖輸出，從而實現全天有效的血糖控制。尤其是基礎胰島素類似物的藥代動力學更為平穩，與中性魚精蛋白鋅胰島素(NPH)相比，安全性更高。因此，基礎胰島素成為了胰島素起始治療的優先選擇。

國際糖尿病聯盟(IDF)西太平洋區指南、新西蘭指南、臺灣地區指南等多部指南也推薦基礎胰島素作為首選的起始胰島素方案。加拿大《指南》推薦采用長效胰島素類似物替代NPH起始胰島素治療。

2010年版《中國2型糖尿病防治指南》中指出，糖化血紅蛋白是血糖控制的金標準，對于已確診為2型糖尿病的患者，應每3個月檢測糖化血紅蛋白，直至HbA1c＜7%，以后每半年再復查糖化血紅蛋白。其主要依據有：①與國際上主要的糖尿病指南保持一致；②英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)、糖尿病控制與并發癥試驗(DCCT)及日本Kumamoto等多個大型循證醫學研究證明將HbA1c控制于<7%時，可使糖尿病微血管并發癥明顯降低。《指南》中推薦了三種方案，其中最為有效的方案為在原來口服降糖藥基礎上加用基礎胰島素。而且《指南》中還指出，對于采用加用磺脲類藥物及加用格列酮類藥物這兩種治療方案治療時，糖化血紅蛋白未能達標者，推薦加用基礎胰島素。主要指睡前加用長效胰島素類似物甘精胰島素或中效胰島素NPH。

來自2012年ADA年會上公布的ORIGIN研究結果，讓我們對采用胰島素治療2型糖尿病也有了新的認識。該研究提示，對于較早期2型糖尿病患者，長效胰島素類似物——甘精胰島素對心血管安全性風險無影響，可實現長達7年的長期血糖安全達標，低血糖發生率低。該研究同時明確了甘精胰島素與癌癥風險無關，為基礎胰島素類似物的治療提供了新的有力的循證證據，也將為糖尿病治療指南或共識的修訂提供新的素材。但是在近年完成的多個臨床試驗結果觀察到，糖尿病病程較長，攜帶大血管病變危險因子較多或已經發生微血管病變的2型糖尿病患者，更強化的血糖控制，即將HbA1c控制在6%或6.5%以下時，不僅不能減少大血管病變及死亡的風險，而且還可能增加患者發生死亡的危險。因此，糖尿病患者采用基礎胰島素治療時需制定個體化的血糖控制計劃。2010年版《中國2型糖尿病防治指南》根據這些新近完成的研究，專門指出在糖尿病的早期階段，無嚴重并發癥，胰島功能相對較好，使用無明顯導致低血糖的藥物及血糖易控制的糖尿病患者應盡可能早期使用基礎胰島素治療，以將血糖降低到正常。

小 結

通過對各國指南或共識的解讀可以看出，各國指南在國內外大量循證醫學證據的基礎上，均強調對2型糖尿病患者應使糖化血紅蛋白嚴格達標，對于HbA1c超過7%的患者應積極調整血糖治療方案，推薦使用基礎胰島素起始治療，可使糖化血紅蛋白更早、更有效地達標，從而使血糖得到良好控制，最終降低患者各種糖尿病并發癥的發生。基礎胰島素的使用時機已提前到二線治療，“基礎-追加”方案被更多的內分泌醫師使用，基礎胰島素的地位得到了各國臨床工作者的一致認可。