基礎胰島素的“價值醫學”

陳忻 翟所迪

1北京大學第三醫院病案科；2北京大學第三醫院藥劑科

糖尿病作為影響人類健康的主要疾病，其患病率和糖尿病患者數量在全球范圍內呈現迅速上升趨勢。國際糖尿病聯盟(International Diabetes Federation，IDF)在2000年發布全球糖尿病患者為1.51億，到2010年11月全球糖尿病患者已超過3億，還有3億人屬于糖尿病的高危人群，而且正以每年新發700萬患者的速度迅速蔓延[1]。目前，我國糖尿病患者數量占據全球的1/3。2008年的調查結果顯示，在20歲以上的成人中，年齡標化的糖尿病患病率為9.7%[2]，而糖尿病前期的比例更高達15.5%，相當于每4個成年人中就有一個高血糖癥狀者。更為嚴重的是，我國60.7%的糖尿病患者未被診斷而無法及早接受有效治療和教育。

糖尿病的并發癥對患者的生命和生活質量威脅極大，全球每8秒就有1人死于糖尿病。每年死于糖尿病的4百萬人口中，大多數死于最有勞動能力的年齡(40～60歲)，因而給社會帶來高昂的經濟負擔[1]。CODIC研究顯示，2型糖尿病及其并發癥的直接醫療總費用為187.5億元人民幣，占衛生總費用的3.95%。2010年全世界11.6%的醫療衛生費用花費在防治糖尿病上，世界衛生組織估計2005～2015年間中國由于糖尿病及相關心血管疾病導致的經濟損失達5580億美元[3]。

藥物經濟學是結合流行病學、決策學、生物統計學等多學科并應用現代經濟學方法對藥物治療方案的成本、效果或效益進行全方位評估的學科，以期找到達到相同治療效果時最節約成本的治療方案。其主要研究方法包括最小成本分析(CMA)、成本效果分析(CEA)、成本效益分析(CBA)和成本效用分析。常用方式是利用臨床試驗或大型觀察性研究的數據，結合實際的直接醫療成本數據以及折現率，采用專門的糖尿病疾病模型，如CORE模型[4]、馬爾科夫模型或糖尿病模型，以模擬患者長期或終身治療的效果及費用，從社會或個人的角度對成本和效果進行綜合評估。

本世紀初由Gary Brown在循證醫學的基礎上提出了價值醫學的概念[5]，將生物-心理-社會三種因素進行了有機整合，綜合考慮最佳生物醫學證據、患者期望的改善預后以及生活質量、治療花費等因素，旨在尋找延長壽命或提高生活質量的有效治療措施[6]。其核心價值之一便是將成本效用研究用于獲取最佳的治療方案，因此，對治療方案進行經濟學評價在價值醫學的決策中發揮著重要的作用[7,8]。

本文以三種基礎胰島素為對象，對國內外藥物經濟學研究進行綜述，將胰島素類似物——甘精胰島素、地特胰島素與低精蛋白鋅重組人胰島素(NPH)進行比較，從而為基礎胰島素的價值醫學決策提供證據，以期評估藥物費用和長期良好血糖控制之間的成本-效用價值。

甘精胰島素與地特胰島素比較

來自德國的Pscherer的研究，比較了甘精胰島素和地特胰島素作為初始基礎治療達1年的治療成本，在達到相同療效的前提下，甘精胰島素與地特胰島素的平均年治療成本分別為849和1334歐元/人，也就是說甘精胰島素能夠每年節約486歐元成本，降低約36%[9]。

LIVE-COM研究比較了甘精胰島素和地特胰島素作為基礎治療的6個月治療成本，甘精胰島素低于地特胰島素(972±374 vs 1135±477歐元，P<0.001)[10]。

新近由加拿大研究者進行的薈萃分析結果顯示，在1型和2型糖尿病患者中，甘精胰島素與地特胰島素療效相似，通過最小成本法進行經濟學比較的結果卻是對于1型糖尿病患者，地特胰島素每日2次注射的花費比甘精胰島素多$4231；2型糖尿病患者中，地特胰島素每日1次給藥和2次給藥均比甘精胰島素成本高[11]。

然而，Borah等人進行的回顧性隊列研究比較了地特胰島素和甘精胰島素單藥治療的經濟學差異，而兩者平均調整糖尿病醫療成本分別為$707和$1510，P=0.03，平均調整糖尿病相關衛生保健成本為$2261和$3408，P=0.03[12]，顯示地特胰島素在經濟學中相對較優。

地特胰島素與NPH胰島素比較

在PREDICTIVE研究德國亞組的數據進行的成本效用分析中，從人胰島素聯合口服降糖藥物治療方案轉換為地特胰島素聯合口服藥物后，生命質量年增加0.28QALY，直接醫療成本減少1032歐元[13]。當采用美國數據分析后，也發現將人胰島素治療更換為地特胰島素可增加0.35QALY，盡管藥物費用增加，但是由于糖尿病并發癥減少而節省成本，ICER為6269美元/QALY[14]。

Manuela等人運用在多國進行的一項為期2年的納入1型糖尿病患者隨機對照研究數據，對比人胰島素NPH與地特胰島素的成本效果[15]。在德國、法國、意大利、比利時和西班牙，地特胰島素會增加生命質量年，例如在德國時增加0.45QALY。在比利時、德國和西班牙，地特胰島素治療總體醫療成本下降。在法國和意大利，地特胰島素雖然造成醫療成本增加，但ICER分別為519歐元/QALY和3256歐元/QALY，都低于該國的閾值。從這項研究結果可以看出，在1型糖尿病患者中應用地特胰島素相比人胰島素，在法國和意大利具有成本-效果優勢，而在德國、西班牙和比利時是成本節約方案。

Palmer等人進行的一項薈萃分析將地特胰島素與人胰島素NPH的長期療效、生活質量改善及長期經濟費用和成本/效益等方面進行比較，總支出包括治療并發癥的花費和治療費用[16]。結果顯示，地特胰島素治療能夠改善血糖控制、低血糖發生率，且無體重增加，從整體上減少糖尿病并發癥而提高了生活質量，相對應節約的治療成本抵消了過高藥費帶來的經濟負擔，獲得長期的成本/效益收益。

甘精胰島素與NPH胰島素比較

Miller等人利用美國退伍士兵健康電子數據庫對長期應用甘精胰島素和中效胰島素NPH的藥物經濟學進行隊列研究[17]。研究從數據庫中納入5064例從先前胰島素治療更換為甘精胰島素治療的患者，同時配對69944例使用人胰島素NPH治療的患者作為對照隊列。療效方面，甘精胰島素組在入組時具有較高糖化血紅蛋白水平(8.72% vs 8.16%)，在2年治療終點時卻得到較好的血糖控制水平(糖化血紅蛋白分別下降0.50%和0.22%)。對年齡、治療歷史、糖化血紅蛋白和其他因素進行矯正后，甘精胰島素治療組具有較短住院天數(比對照組少2.4d，95%CI：1.1～3.7)，帶來成本節約820美元，但門診次數多于人胰島素NPH(1.6次，95%CI：1.2～1.9)，成本增加279美元，而且其他降糖藥物使用增加帶來374美元的額外成本(95%CI：362～387)。總體上，每位接受甘精胰島素治療的患者，相對于中效人胰島素來說，節約成本166美元(95%CI：-290～622)，但不具有統計學顯著性。此回顧性隊列研究只計算了糖尿病治療的直接成本，并未納入間接成本，也未進行進一步的長期治療經濟學研究。

一項來自瑞士的Brandle等人的研究采用成本-效益分析的方法對人胰島素NPH和甘精胰島素進行比較[18]。研究周期為10年，采用糖尿病模型，其中對兩種藥物有效性測算數據利用Fritsche的一項臨床研究結果，即設定胰島素NPH能夠降低HbA1c達0.84%，甘精胰島素則為0.96%(最少)至1.24%(最多)。對累計成本和生命質量年進行計算后得出結果，在起始HbA1c為10%的患者中，當HbA1c值降為9%或8%時，每QALY甘精胰島素比胰島素NPH分別多獲得CHF2853(瑞士法郎)、CHF4899；治療8年后，治療預防事件發生節約成本分別為CHF2054和CHF4899。在另一種設定情況下(最小降糖效果)，甘精胰島素的獲益在HbA1c為10%、9%和8%時分別為CHF40441、CHF45701和CHF49468、而預防事件獲得成本CHF27742、CHF32451和CHF41620。

另一項對美國的大型醫療數據庫進行的回顧性研究比較了甘精胰島素(n=310)和人胰島素NPH(n=1124)治療的低血糖發生和醫療成本[19]。結果顯示，在達到穩定的血糖控制后，人胰島素NPH治療帶來更多低血糖發生(每100例患者年發生18.3比7.3次事件，HbA1c水平為7%，P=0.009)。甘精胰島素的年治療成本比胰島素NPH多47美元(390美元比343美元，P=0.042)。但是作者提出，由于治療一次低血糖事件的成本為1087美元，那么使用人胰島素NPH所消耗的醫療資源高于甘精胰島素。

結 論

基礎胰島素能夠有效降低血糖水平，作用持久且低血糖發生率低，具有安全性優勢。現有藥物經濟學研究發現與胰島素NPH相比，基礎胰島素類似物具有成本效益優勢，但是這種經濟學的獲益可能在長期治療，如20年甚至更長的治療中才能夠得到明顯體現。還需要更多設計完好的臨床研究來全面比較地特胰島素和甘精胰島素之間的成本效果差異。

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