單藥與聯合用藥治療糖尿病神經病變的對比與臨床應用

青島市內分泌糖尿病醫院 王強 張磊 董硯虎

糖尿病神經病變是糖尿病最常見的慢性并發癥之一，可累及中樞神經及周圍神經，后者尤為常見，但其患病率報道不一，由10%～96%不等。病因及發病機制尚不完全清楚，目前認為糖尿病周圍神經病變是代謝紊亂、血管損害、神經營養因子缺乏、氧化應激和免疫損傷等多因素共同作用的結果[1]。因此，多元論的發病觀點正被大家所共識。目前各種治療糖尿病神經病變的藥物多是針對其某一種發病機制，有單獨用藥，也有聯合用藥，現就目前常用的治療方法簡述如下。發癥的發生起到關鍵作用，因此，應用抗氧化劑可從發病機制上有效地治療糖尿病并發癥[2]。而α-硫辛酸是強抗氧化劑，作用機制包括清除自由基、協助內源性抗氧化劑的再生、修復受損細胞等，可以有效治療糖尿病周圍神經病變。Zieqler等[3]將460例糖尿病合并輕到中度神經病變的患者分為2組，治療組(N=233)接受口服α-硫辛酸600mg qd，對照組(N=227)則給予安慰劑，治療時間為4年，結果發現治療組的患者有顯著的臨床癥狀改善，神經損害進展較對照組少(P=0.013)。宋利格等[4]

單藥治療糖尿病神經病變的臨床應用

1. 硫辛酸

糖尿病神經病變的發病機制目前尚未完全闡明，目前認為氧化應激增強是導致糖尿病多種并發癥的共同機制。近年來研究發現，氧化應激與抗氧化功能失調對糖尿病并也通過研究得出類似的結論，以600mg α-硫辛酸加入250ml生理鹽水靜滴，每日1次，連續2周，治療后各監測神經MNCV、SNCV高于治療前(均P＜0.01)，TSS評分總分下降6.78±0.25(P＜0.01)。

2. 甲鈷胺

研究顯示，糖尿病患者有潛在維生素B12缺乏，部分糖尿病周圍神經病變(DPN)患者的實驗室檢查資料中維生素B1、B6含量呈低水平，促進DPN的發生[5]。甲鈷胺是一種內源性的輔酶B12，體外研究表明，甲鈷胺可促進培養的大鼠組織中卵磷脂的合成和神經元髓鞘形成。甲鈷胺具有修復損傷神經組織、改善神經傳導的作用[6]。林雪[7]對47例合并周圍神經病變的患者給予甲鈷胺500ug加入生理鹽水250ml中靜滴，每日1次，連續4周為一療程，對照組除不用甲鈷胺外余治療同觀察組，結果觀察組與對照組的總有效率分別為95.7%和54.3%，比較有顯著性 (P＜0.01)，觀察組治療后的腓總神經MNCV和SNCV較治療前也明顯提高(P＜0.05)。

3. 前列地爾

各種原因導致微循環供血不足，缺血缺氧，使末梢神經軸突變性，從而發生脫髓鞘改變，產生各種臨床癥狀。前列地爾是一種血管活性藥物，具有強烈的擴血管、抑制血小板聚集、改善微循環的作用，從而改善糖尿病患者的神經并發癥癥狀。呂愛玲[8]等對33例合并神經病變的2型糖尿病患者進行了前列地爾的治療，治療組給予2ml前列地爾加入250ml生理鹽水，每日1次，連續14d，對照組用維生素B1100mg、維生素B12500ug肌肉注射。該結果發現，治療組的有效率96.7%，明顯高于對照組的34.2%(P＜0.01)。

4. 依帕司他

糖尿病患者多元醇通路代謝增加，導致山梨醇大量產生。山梨醇極性很強，難以透過細胞膜，而在神經細胞內蓄積，產生滲透性損傷，最終導致糖尿病神經病變的發生[9]。李紅等[10]通過對治療組予以依帕司他片50mg，每日3次，連續12周，對照組僅控制血糖。結果發現治療組的總有效率為79.55%(P＜0.01)，其治療前后的MNCV、SNCV顯著高于治療前(P＜0.01)。

5. 西洛他唑

Rosales[11]等研究西洛他唑對2型糖尿病患者的神經并發癥的安全性及臨床效用，他們把47例患者隨機分為3組，分別接受安慰劑、100mg/d和300mg/d治療，療程為12周。結果發現，雖然3組患者的神經癥狀沒有明顯的改善，但100mg/d可以顯著改善患者行走速度，提示可改善患者的血流速度。

聯合用藥治療糖尿病神經病變的臨床應用

糖尿病神經病變的發病機制多樣且復雜，隨著治療糖尿病神經病變的藥物的發展，聯合用藥治療被廣泛的應用于臨床，并取得了顯著的效果。

1. α-硫辛酸聯合甲鈷胺及前列地爾

張菁[12]等通過研究發現，對照組給予甲鈷胺1mg靜脈推注及前列地爾20μg靜脈滴注，治療組在上述基礎上予α-硫辛酸600mg靜脈滴注，療程為2周。治療后兩組NCV均增加(P＜0.05)，治療組增加更顯著，與對照組相比差異有統計學意義(P＜0.01)。而治療組的總有效率87.5%，對照組50%，差異也有統計學意義(P＜0.05)。

2. α-硫辛酸聯合前列腺素E1

白潔[13]將60例合并周圍神經病變的2型糖尿病患者分為2組，治療組給予α-硫辛酸600mg聯合前列腺素E1 10ug治療2周，對照組每日給予前列腺素E1治療2周，經治療后，兩組患者癥狀體征、神經傳導速度明顯改善。與對照組相比，治療組的改善更加明顯(P＜0.05)。

3. 血塞通聯合甲鈷胺

血塞通注射液又名三七，其主要藥用成分為三七總皂苷(PNG)，PNG能直接擴張血管，改善血流速度，增加組織供血供氧，PNG對內皮細胞炎性介質產生及黏附分子表達有抑制作用，具有抗炎作用，能改善血管內皮功能，降低血液黏稠度，抑制血小板活化和聚集，從而具有抗血栓形成的作用，PNG同時還能夠減輕氧自由基損傷，增加超氧化物歧化酶活性，具有改善微循環和抗氧化作用。茅丹[14]通過聯合血塞通(400mg加入生理鹽水250ml靜滴，每日1次，共2周)聯合甲鈷胺(0.5mg靜脈注射，每日1次，共2周)與單獨應用甲鈷胺治療比較發現，治療組的有效率顯著高于對照組(P＜0.05)。

4. α-硫辛酸聯合胰激肽原酶

胰激肽原酶可激活體內激肽系統，擴張小血管和毛細血管，降低血黏度，降低纖維蛋白原，抑制血小板聚集，減少缺血缺氧性損害[15]。高紅蘭[16]研究發現奧力寶(α-硫辛酸0.6g加入0.9%氯化鈉250ml，1次/d，療程2周)聯合怡開(胰激肽原酶40IU肌注，1次/d，療程2周)，與單獨應用怡開相比，顯效率(P＜0.01)及總有效率(P＜0.05)均有顯著性差異。

對比單藥與聯合用藥治療糖尿病神經病變的臨床特點

每種藥物治療糖尿病神經病變的側重點不同，而不同的合并神經病變的糖尿病患者產生癥狀的機制也不完全一樣。一種藥物可能只能針對其中一種導致神經病變的機制，聯合用藥往往比單獨用藥取得更好的效果。對于糖尿病病史較短的患者，神經病變癥狀較輕或是僅有神經傳導速度的改變，根據患者的具體情況，選用某一種單藥治療就可能取得滿意的效果，而花費不至于太高，患者的治療依從性也較好。而對于病史較長的患者，癥狀較重，往往不單純只合并神經病變，其慢性動脈閉塞癥等其他并發癥也較嚴重，此時聯合針對不同發病機制的藥物效果更明顯。另外，糖尿病的并發癥多為慢性病變，常需要每隔一定時間進行強化治療。且病程越長的患者，治療的效果往往沒有初期的理想。

小 結

糖尿病周圍神經病變是糖尿病常見慢性并發癥之一，具有起病緩慢、隱匿性強、癥狀逐漸加重、不易逆轉等特點，是導致糖尿病足和其他危重病變的重要危險因素[17]。高血糖是導致糖尿病周圍神經病變的病因，嚴格控制血糖可顯著降低其發生率。但普遍認為有10%的糖尿病患者在診斷時即有神經病變，而糖尿病病程超過5年者其發生率要超過50%，即使血糖控制在正常范圍，5年后仍有30%的患者發生神經病變[18]。糖尿病神經病變雖不是糖尿病患者致死主要原因，但卻是致殘的主要因素。臨床上糖尿病是下肢截肢術最常見的原因，糖尿病患者施行截肢術的危險性是非糖尿病者的15～46倍，由截肢所致的死亡率高達23%[18]。而血糖、血壓及血脂等指標的控制是治療糖尿病神經病變的基礎[19]。單獨或是聯合應用治療神經病變的藥物，能夠延緩甚至防止其并發癥的進展，提高患者的生活質量。

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