單藥與聯(lián)合用藥治療糖尿病神經(jīng)病變的對(duì)比與臨床應(yīng)用

青島市內(nèi)分泌糖尿病醫(yī)院 王強(qiáng) 張磊 董硯虎

糖尿病神經(jīng)病變是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一，可累及中樞神經(jīng)及周圍神經(jīng)，后者尤為常見，但其患病率報(bào)道不一，由10%～96%不等。病因及發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，目前認(rèn)為糖尿病周圍神經(jīng)病變是代謝紊亂、血管損害、神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏、氧化應(yīng)激和免疫損傷等多因素共同作用的結(jié)果[1]。因此，多元論的發(fā)病觀點(diǎn)正被大家所共識(shí)。目前各種治療糖尿病神經(jīng)病變的藥物多是針對(duì)其某一種發(fā)病機(jī)制，有單獨(dú)用藥，也有聯(lián)合用藥，現(xiàn)就目前常用的治療方法簡述如下。發(fā)癥的發(fā)生起到關(guān)鍵作用，因此，應(yīng)用抗氧化劑可從發(fā)病機(jī)制上有效地治療糖尿病并發(fā)癥[2]。而α-硫辛酸是強(qiáng)抗氧化劑，作用機(jī)制包括清除自由基、協(xié)助內(nèi)源性抗氧化劑的再生、修復(fù)受損細(xì)胞等，可以有效治療糖尿病周圍神經(jīng)病變。Zieqler等[3]將460例糖尿病合并輕到中度神經(jīng)病變的患者分為2組，治療組(N=233)接受口服α-硫辛酸600mg qd，對(duì)照組(N=227)則給予安慰劑，治療時(shí)間為4年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組的患者有顯著的臨床癥狀改善，神經(jīng)損害進(jìn)展較對(duì)照組少(P=0.013)。宋利格等[4]

單藥治療糖尿病神經(jīng)病變的臨床應(yīng)用

1. 硫辛酸

糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全闡明，目前認(rèn)為氧化應(yīng)激增強(qiáng)是導(dǎo)致糖尿病多種并發(fā)癥的共同機(jī)制。近年來研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激與抗氧化功能失調(diào)對(duì)糖尿病并也通過研究得出類似的結(jié)論，以600mg α-硫辛酸加入250ml生理鹽水靜滴，每日1次，連續(xù)2周，治療后各監(jiān)測(cè)神經(jīng)MNCV、SNCV高于治療前(均P＜0.01)，TSS評(píng)分總分下降6.78±0.25(P＜0.01)。

2. 甲鈷胺

研究顯示，糖尿病患者有潛在維生素B12缺乏，部分糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)患者的實(shí)驗(yàn)室檢查資料中維生素B1、B6含量呈低水平，促進(jìn)DPN的發(fā)生[5]。甲鈷胺是一種內(nèi)源性的輔酶B12，體外研究表明，甲鈷胺可促進(jìn)培養(yǎng)的大鼠組織中卵磷脂的合成和神經(jīng)元髓鞘形成。甲鈷胺具有修復(fù)損傷神經(jīng)組織、改善神經(jīng)傳導(dǎo)的作用[6]。林雪[7]對(duì)47例合并周圍神經(jīng)病變的患者給予甲鈷胺500ug加入生理鹽水250ml中靜滴，每日1次，連續(xù)4周為一療程，對(duì)照組除不用甲鈷胺外余治療同觀察組，結(jié)果觀察組與對(duì)照組的總有效率分別為95.7%和54.3%，比較有顯著性 (P＜0.01)，觀察組治療后的腓總神經(jīng)MNCV和SNCV較治療前也明顯提高(P＜0.05)。

3. 前列地爾

各種原因?qū)е挛⒀h(huán)供血不足，缺血缺氧，使末梢神經(jīng)軸突變性，從而發(fā)生脫髓鞘改變，產(chǎn)生各種臨床癥狀。前列地爾是一種血管活性藥物，具有強(qiáng)烈的擴(kuò)血管、抑制血小板聚集、改善微循環(huán)的作用，從而改善糖尿病患者的神經(jīng)并發(fā)癥癥狀。呂愛玲[8]等對(duì)33例合并神經(jīng)病變的2型糖尿病患者進(jìn)行了前列地爾的治療，治療組給予2ml前列地爾加入250ml生理鹽水，每日1次，連續(xù)14d，對(duì)照組用維生素B1100mg、維生素B12500ug肌肉注射。該結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組的有效率96.7%，明顯高于對(duì)照組的34.2%(P＜0.01)。

4. 依帕司他

糖尿病患者多元醇通路代謝增加，導(dǎo)致山梨醇大量產(chǎn)生。山梨醇極性很強(qiáng)，難以透過細(xì)胞膜，而在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)蓄積，產(chǎn)生滲透性損傷，最終導(dǎo)致糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)生[9]。李紅等[10]通過對(duì)治療組予以依帕司他片50mg，每日3次，連續(xù)12周，對(duì)照組僅控制血糖。結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組的總有效率為79.55%(P＜0.01)，其治療前后的MNCV、SNCV顯著高于治療前(P＜0.01)。

5. 西洛他唑

Rosales[11]等研究西洛他唑?qū)?型糖尿病患者的神經(jīng)并發(fā)癥的安全性及臨床效用，他們把47例患者隨機(jī)分為3組，分別接受安慰劑、100mg/d和300mg/d治療，療程為12周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雖然3組患者的神經(jīng)癥狀沒有明顯的改善，但100mg/d可以顯著改善患者行走速度，提示可改善患者的血流速度。

聯(lián)合用藥治療糖尿病神經(jīng)病變的臨床應(yīng)用

糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制多樣且復(fù)雜，隨著治療糖尿病神經(jīng)病變的藥物的發(fā)展，聯(lián)合用藥治療被廣泛的應(yīng)用于臨床，并取得了顯著的效果。

1. α-硫辛酸聯(lián)合甲鈷胺及前列地爾

張菁[12]等通過研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組給予甲鈷胺1mg靜脈推注及前列地爾20μg靜脈滴注，治療組在上述基礎(chǔ)上予α-硫辛酸600mg靜脈滴注，療程為2周。治療后兩組NCV均增加(P＜0.05)，治療組增加更顯著，與對(duì)照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。而治療組的總有效率87.5%，對(duì)照組50%，差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

2. α-硫辛酸聯(lián)合前列腺素E1

白潔[13]將60例合并周圍神經(jīng)病變的2型糖尿病患者分為2組，治療組給予α-硫辛酸600mg聯(lián)合前列腺素E1 10ug治療2周，對(duì)照組每日給予前列腺素E1治療2周，經(jīng)治療后，兩組患者癥狀體征、神經(jīng)傳導(dǎo)速度明顯改善。與對(duì)照組相比，治療組的改善更加明顯(P＜0.05)。

3. 血塞通聯(lián)合甲鈷胺

血塞通注射液又名三七，其主要藥用成分為三七總皂苷(PNG)，PNG能直接擴(kuò)張血管，改善血流速度，增加組織供血供氧，PNG對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞炎性介質(zhì)產(chǎn)生及黏附分子表達(dá)有抑制作用，具有抗炎作用，能改善血管內(nèi)皮功能，降低血液黏稠度，抑制血小板活化和聚集，從而具有抗血栓形成的作用，PNG同時(shí)還能夠減輕氧自由基損傷，增加超氧化物歧化酶活性，具有改善微循環(huán)和抗氧化作用。茅丹[14]通過聯(lián)合血塞通(400mg加入生理鹽水250ml靜滴，每日1次，共2周)聯(lián)合甲鈷胺(0.5mg靜脈注射，每日1次，共2周)與單獨(dú)應(yīng)用甲鈷胺治療比較發(fā)現(xiàn)，治療組的有效率顯著高于對(duì)照組(P＜0.05)。

4. α-硫辛酸聯(lián)合胰激肽原酶

胰激肽原酶可激活體內(nèi)激肽系統(tǒng)，擴(kuò)張小血管和毛細(xì)血管，降低血黏度，降低纖維蛋白原，抑制血小板聚集，減少缺血缺氧性損害[15]。高紅蘭[16]研究發(fā)現(xiàn)奧力寶(α-硫辛酸0.6g加入0.9%氯化鈉250ml，1次/d，療程2周)聯(lián)合怡開(胰激肽原酶40IU肌注，1次/d，療程2周)，與單獨(dú)應(yīng)用怡開相比，顯效率(P＜0.01)及總有效率(P＜0.05)均有顯著性差異。

對(duì)比單藥與聯(lián)合用藥治療糖尿病神經(jīng)病變的臨床特點(diǎn)

每種藥物治療糖尿病神經(jīng)病變的側(cè)重點(diǎn)不同，而不同的合并神經(jīng)病變的糖尿病患者產(chǎn)生癥狀的機(jī)制也不完全一樣。一種藥物可能只能針對(duì)其中一種導(dǎo)致神經(jīng)病變的機(jī)制，聯(lián)合用藥往往比單獨(dú)用藥取得更好的效果。對(duì)于糖尿病病史較短的患者，神經(jīng)病變癥狀較輕或是僅有神經(jīng)傳導(dǎo)速度的改變，根據(jù)患者的具體情況，選用某一種單藥治療就可能取得滿意的效果，而花費(fèi)不至于太高，患者的治療依從性也較好。而對(duì)于病史較長的患者，癥狀較重，往往不單純只合并神經(jīng)病變，其慢性動(dòng)脈閉塞癥等其他并發(fā)癥也較嚴(yán)重，此時(shí)聯(lián)合針對(duì)不同發(fā)病機(jī)制的藥物效果更明顯。另外，糖尿病的并發(fā)癥多為慢性病變，常需要每隔一定時(shí)間進(jìn)行強(qiáng)化治療。且病程越長的患者，治療的效果往往沒有初期的理想。

小 結(jié)

糖尿病周圍神經(jīng)病變是糖尿病常見慢性并發(fā)癥之一，具有起病緩慢、隱匿性強(qiáng)、癥狀逐漸加重、不易逆轉(zhuǎn)等特點(diǎn)，是導(dǎo)致糖尿病足和其他危重病變的重要危險(xiǎn)因素[17]。高血糖是導(dǎo)致糖尿病周圍神經(jīng)病變的病因，嚴(yán)格控制血糖可顯著降低其發(fā)生率。但普遍認(rèn)為有10%的糖尿病患者在診斷時(shí)即有神經(jīng)病變，而糖尿病病程超過5年者其發(fā)生率要超過50%，即使血糖控制在正常范圍，5年后仍有30%的患者發(fā)生神經(jīng)病變[18]。糖尿病神經(jīng)病變雖不是糖尿病患者致死主要原因，但卻是致殘的主要因素。臨床上糖尿病是下肢截肢術(shù)最常見的原因，糖尿病患者施行截肢術(shù)的危險(xiǎn)性是非糖尿病者的15～46倍，由截肢所致的死亡率高達(dá)23%[18]。而血糖、血壓及血脂等指標(biāo)的控制是治療糖尿病神經(jīng)病變的基礎(chǔ)[19]。單獨(dú)或是聯(lián)合應(yīng)用治療神經(jīng)病變的藥物，能夠延緩甚至防止其并發(fā)癥的進(jìn)展，提高患者的生活質(zhì)量。

[1] Wang W, Balamurugan A, Biddle J, et al. Diabetic neuropathy status and the concerns in underserved rural communities：challenges and opportunities for diabetes educators[J]. Diabetes Educ, 2011, 37(4)： 536-548.

[2] Palacka P, Kucharska J, Murin J, et al. Complementary therapy in diabetic patients with chronic complications. a pilot study[J]. Bratisl Lek Listy, 2010, 111(4)： 205 -211.

[3] Zieqler D, Low PA, Litchy WJ, et al. Efficacy and safety of antioxidant treatment with α-lipoic acid over 4 years in diabetic polyneuropathy： the NATHAN 1 trial[J]. Diabete Care, 2011, 34(9)： 2054-2060.

[4] 宋利格,李穎,周筠,等. α-硫辛酸治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志, 2007, 23(2): 166-167.

[5] Gorson KC, Ropper AH. Additional causes for distal sensory polyneuropathy in diabetic patients [J]. J Neuro Neurosurg Psychiatry, 2006, 77(3)： 354-358.

[6] Mahmood D, Singh BK, Akhtar M. Diabetic neuropathy： therapies on the horizon[J]. J Parm Pharmacol, 2009, 61(9)： 1137-1145.

[7] 林雪.甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效觀察與護(hù)理[J].醫(yī)學(xué)信息, 2011, 24(7): 4137-4138.

[8] 呂愛玲,阮愛兵.前列地爾治療糖尿病神經(jīng)病變33例臨床觀察[J].臨床薈萃, 2004,19(8): 459-460.

[9] Vander DL, Hunsaker LA. Methylglyoxal metablism and diabetic complications： roles of aldose reductase, glyoxalase I, betaine aldehyde dihydrogenase and 2-oxoaldehyde dehydrogenase[J]. Chem Biol Interact, 2003, 143-144： 341-351.

[10] 李紅,陳亞青,周筠,等.醛糖還原酶抑制劑治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床研究[J].中國糖尿病雜志, 2007,15(11): 663-665.

[11] Rosales RL, Santos MM, Mercado-Asis LB. Cilostazol： a pilot study on safety and clinical effi cacy in neuropathies of diabetes mellitus type 2(ASCEND)[J]Anqiology, 2011, 62(8)： 625-35.

[12] 張菁,鄧曉龍,王敏哲.α-硫辛酸聯(lián)用甲鈷胺及前列地爾治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效觀察[J].中國糖尿病雜志, 2011, 19(4): 278-279.

[13] 白潔,李想.α-硫辛酸聯(lián)合前列腺素E1治療糖尿病周圍神經(jīng)病變療效觀察[J].中國社區(qū)醫(yī)師, 2012, 14(9): 77-78.

[14] 茅丹.血塞通聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變[J].實(shí)用糖尿病雜志, 2011, 7(6): 32-33.

[15] 余俊先,張銀娣.糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制及藥物治療[J].中國醫(yī)刊, 2007, 42(9): 66-67.

[16] 高紅蘭,施耀方.奧力寶聯(lián)合怡開治療糖尿病周圍神經(jīng)病變療效觀察[J].中國誤診學(xué)雜志, 2012, 12(3): 585-586.

[17] Little AA, Edwards JL, Feldman EL. Diabetic neuropathies [J]. Pract Neurol, 2007, 7： 82-92.

[18] Boulton AJM, Vinik AI, Arezzo JC , et al. Diabetic neuropathies, A statement by the American Diabetes Association[J]. Diabetes Care, 2005, 28： 956-962.

[19] 方萍,黃佳佳,侯瑞芳,等.嚴(yán)格血糖控制對(duì)糖尿病周圍神經(jīng)病變的影響[J].中國糖尿病雜志,2012, 20(1): 31-35.