轉移因子膠囊對自身免疫性甲狀腺病的免疫調節作用

李麗 金倩 劉苗 靳小靜 黃燕紅 李靜

自身免疫性甲狀腺病(Autoimmune Thyroid Disease，AITD)包括Graves病(GD)、Graves眼病(GO)、自身免疫性甲狀腺炎(AIT)和原發性甲狀腺功能減退癥等，是一組復雜的多基因遺傳相關的器官特異性自身免疫病［1］。遺傳、環境及內源性因素之間復雜的相互作用決定了其發生、發展的復雜性，其關鍵因素是自身免疫。患者體內存在高滴度甲狀腺自身抗體(TAA):抗甲狀腺過氧化物酶抗體(antithyroperoxidase antibodies，TPOAb)和甲狀腺球蛋白抗體(antithyroglobulin antibodies，TgAb)，參與甲狀腺濾泡細胞的自身免疫紊亂過程，對甲狀腺細胞產生不同程度的損傷和破壞［2，3］。應用免疫調節治療來提高藥物治療的效果，減少復發，減緩甚至阻止AITD的進展是近年來AITD治療上的新進展［4，5］。轉移因子膠囊為臨床上常用的免疫調節藥，可增強或抑制體液免疫和細胞免疫功能。本研究的目的是探討免疫調節劑轉移因子膠囊是否可降低AITD患者TAA的濃度。

1 材料與方法

1.1 病例選擇 選取2010年4月至2011年7月在中國醫科大學附屬一院內分泌科門診及病房確診的年齡＞18周歲的AITD患者62例做為AITD組。對所有患者進行AITD的相關知識講解并按患者意愿分為:A組33例，其中男10例，女23例，按甲狀腺激素水平給予ATDS或L-T4治療，甲功正常者僅觀察。B組29例，其中男8例，女21例，在上述治療基礎上加轉移因子膠囊口服(成都利爾藥業有限公司，國藥準字 H20013365)6 mg，3次/d。所有患者均自愿參加研究并簽署知情同意書。AITD診斷標準:TPOAb＞50 IU/ml或TgAb＞40IU/ml。排除標準:有其他自身免疫性疾病(例如1型糖尿病)或慢性疾病，或正在應用其他免疫制劑者。

設立正常對照組77例，其中男21例，女56例，無甲狀腺疾病史，甲狀腺功能及TAA檢測均正常。

1.2 檢測指標及方法 治療前檢測患者甲狀腺功能(FT3、FT4、TSH)、TAA(TPOAb、TgAb)，治療 3 個月后再次檢測上述全部指標。應用雅培i2000SR全自動免疫化學發光分析儀，化學發光微粒子免疫分析法檢測，試劑盒由Abbott Ireland Diagnostics Division提供。正常參考值范圍為:TgAb 0～5.61 IU/ml，TPOAb 0 ～ 4.11 IU/ml，FT32.63-5.70 pmol/L，FT49.01 ～19.05 pmo l/L，TSH 0.35～ 4.94 mU/L。

2 結果

正常對照組平均年齡(45±19)歲(19～70歲)，AITD患者平均年齡(42±18)歲(19 ～68歲)，其中A組(47±16)歲(19～68歲)，B組(43±13)歲(21 ～65歲)。各組年齡無明顯差異，具有較好的可比性。AITD組(包括 A組及B組)與正常對照組TAA滴度比較見表1。可見AITD組的TPOAb及TgAb滴度顯著高于正常對照組(P＜0.05)，尤其是TPOAb滴度升高更加明顯。A組與B組治療前后TAA的比較見表2，組內治療前后比較:與同組治療前相比，A組治療后TPOAb及TgAb滴度均無明顯下降(P值均＞0.05)，在資料收集中也可見到一些患者的TPOAb及TgAb滴度在治療后有所上升，甚至是明顯升高;B組治療后與治療前相比，TPOAb及TgAb滴度均顯著下降(P值＜0.05)，尤其是TPOAb滴度下降更加明顯(P值＜0.01)。組間比較:治療前兩組間TPOAb及TgAb滴度均無顯著差異(P值均＞0.05);治療后兩組的TPOAb及TgAb滴度均呈下降趨勢，下降幅度B組顯著大于A組(P＜0.01)，治療后兩組間TPOAb及TgAb滴度均有顯著差異(P值均＜0.05)。

表1 AITD患者與正常對照組TAA滴度的比較

表2 A組與B組治療前后TAA滴度的比較

3 討論

AITD患者根據甲狀腺激素(FT3，FT4)及促甲狀腺激素(TSH)的水平不同可分為甲功正常期，甲亢期及甲減期。對AITD的甲亢期，由于131I治療和手術治療有相對應的適應證且之后發生甲狀腺功能減退的機率較大，很多患者尚不能接受。而AITD的甲減期只能應用甲狀腺激素替代治療，因此目前藥物治療AITD患者的甲狀腺功能紊亂仍然是臨床上大多數患者的首選。甲亢者予抗甲狀腺藥物(ATDs)，甲減者予左旋甲狀腺素(L-T4)替代。這兩種療法只能暫時糾正失常的甲狀腺功能，對自身免疫反應本身不具有明顯的免疫調節作用，患者抗體濃度不能恢復正常，自身免疫反應未得到有效和持續的控制。但是在臨床上也經常觀察到在藥物治療中患者的甲狀腺功能有較大波動以及甲狀腺功能恢復正常后較高的復發率，表明TAA在AITD的發生、發展及預后中起重要作用。研究揭示，AITD的發病機制與患者甲狀腺自身抗原暴露關系密切［6］。TPOAb水平與甲狀腺組織中的淋巴細胞浸潤和 TSH水平相關，與 AITD發展密切相關［7］。TPOAb在AITD中的致病作用包括介導抗體依賴細胞介導的細胞毒性作用(ADCC)的主要抗體及補體依賴的細胞毒性作用(CDC)等［8］。TgAb 在AITD 中的致病機制包括［9，10］: ①參與 ADCC。②TgAb可以影響甲狀腺球蛋白(Tg)抗原的攝取、加工，增強或抑制非顯性致病性T細胞抗原決定簇的產生及遞呈，進而影響AITD時的細胞免疫。③TgAb對致病性甲狀腺球蛋白T細胞抗原決定簇的產生可以呈現中性、抑制或增強效應，取決于TgAb所識別的抗原決定簇和個體遺傳背景。具有修飾機體免疫功能的藥物統稱為免疫調節劑，因此可以應用免疫調節劑來調節AITD的免疫反應過程。免疫調節治療已成為AITD治療的重要手段，轉移因子膠囊系用健康豬或牛脾臟提取的多肽、氨基酸和多核苷酸等，可增強或抑制體液免疫和細胞免疫功能。為臨床常用的免疫調節劑，臨床應用時間較長，不良反應少且價格相對便宜。本研究觀察到應用轉移因子膠囊治療后AITD患者的TAA滴度顯著下降，其原因可能是它作用于細胞或體液免疫應答的某一個環節來阻斷TAA的產生，或有活性物質可以與TAA特異結合，打斷免疫反應的連鎖效應，具體機制還有待進一步研究。本研究也觀察到B組患者對ATDs或L-T4治療的反應較好，甲狀腺功能處于平穩的恢復中，但因甲亢期及甲減期各自的病例數較少，時間較短，尚無法進行相關統計分析。而且在臨床上還觀察到對轉移因子治療3個月后TAA滴度無下降的AITD患者改用香菇菌多糖或甘露聚糖肽治療后TAA有下降趨勢，同樣因為病例較少，留待下一步統計分析。

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