加味瓜蔞散對肝硬化門靜脈高壓癥患者血管內皮生長因子及血流動力學的影響*

袁 淵 王陸軍 薛博瑜

（1.南京中醫藥大學，江蘇 南京 210046；2.江蘇省南通市第三人民醫院，江蘇 南通 226000）

門靜脈高壓癥（PHT）是臨床常見病、多發病，是肝硬化失代償期的主要臨床表現，由此引起的上消化道出血及腹水等嚴重并發癥［1-2］，是其引起高死亡率的主要原因。已證實加味瓜蔞散可有效降低門脈壓［3］，但其對血管內皮生長因子（VEGF）的影響目前尚無報道。筆者研究加味瓜蔞散對PHT患者血流動力學影響的同時，檢測治療前后血漿VEGF水平，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇江蘇省南通市第三人民醫院2006年3月至2011年3月確診的97例乙型肝炎肝硬化PHT的住院患者97例，其中男性52例，女性45例；平均年齡（46.50±22.30）歲；平均病程（7.30±4.80）年。均符合2000年9月西安全國傳染病與寄生蟲病學術會議肝硬化診斷標準［4］，并行B超檢查門靜脈寬≥1.4 cm，和（或）脾靜脈寬＞1.0 cm者。按肝功能Child-Pugh分級，A級18例，B級63例，C級16例。少數近期內使用血管活性藥物如普奈洛爾、硝酸酯類及利尿劑者停藥1周以上，待各項指標穩定后再進行觀察。所有患者無或者有少量腹水，排除上消化道出血、肝性腦病、腹腔感染、PT＞24 s、Tbil＞34.2μmol/L，以及未達上述標準者。隨機分為治療組49例和對照組48例，兩組資料差異無統計學意義（P>0.05）。

1.2 治療方法 兩組患者均接受常規護肝、降酶等對癥治療（復方甘草酸苷、還原型谷胱甘肽、維生素K1、腺苷蛋氨酸等），治療組在常規治療基礎上加用加味瓜蔞散（瓜蔞、紅花各2 g，生牡蠣 0.5 g，三七、白術各3 g，郁金、炙甘草各1 g，江陰天江藥廠提供，顆粒劑）每次1劑，每日2次。對照組在常規治療基礎上加予心得安10 mg口服，每日3次。兩組均以2個月為1療程。分別在治療開始當天及治療結束后1 d清晨空腹抽取肘靜脈血，常溫下離心分離血清，-70℃保存。

1.3 觀察項目 （1）VEGF檢測采用酶聯免疫吸附法（ELISA），試劑盒購自美國A&D公司，ELISA操作步驟嚴格按說明書進行。采用全自動酶標儀進行比色定量分析，血清VEGF正常參考值為91～103 pg/mL。（2）血流動力學檢測使用彩色多普勒超聲分別于治療前、后測得門靜脈內徑、門靜脈血流速度，計算出門靜脈血流量。具體檢查方法：在上午空腹狀態下進行檢查，探頭頻率為3.5 kHz，患者取仰臥位，探查門靜脈主干，取樣長度為2 cm，取樣線與血流夾角<60°，檢查時患者暫時屏氣，同一患者每次受檢時，取樣線與血流夾角保持相同。計算公式：Q=πR2·V·60。其中Q為血流量，R為靜脈半徑（D／2），V為平均血流速度，乘以60表示每分鐘血流量。

2 結 果

2.1 兩組治療前后VEGF水平比較 見表1。結果示兩組治療后VEGF水平均明顯下降（P＜0.05或0.01），治療組優于對照組（P＜0.05）。

表1 兩組治療前后VEGF水平比較（pg/mL，）

表1 兩組治療前后VEGF水平比較（pg/mL，）

與本組治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與對照組治療后比較，△P＜0.05。下同。

組 別 n 治療前 治療后治療組 48 158.46±51.24 52.41±36.28**△對照組 49 163.83±62.88 85.75±60.12*

2.2 兩組治療前后血流動力學指標比較 見表2。兩組治療后門靜脈內徑、血流量均有明顯改善（P<0.05），治療組優于對照組（P<0.05）；血流速度兩組均無明顯改善（P＞0.05）。

表2 兩組治療前后血流動力學指標比較（）

表2 兩組治療前后血流動力學指標比較（）

組 別 血管內徑（mm）血流速度（cm/s）血流量（mL/min）治療組 治療前 2395.65±1576.26（n=48） 治療后 1618.84±1014.22*△對照組 治療前 2441.25±1548.39 14.86±1.02 22.83±14.98 12.92±1.54*△ 22.16±14.13 14.79±1.14 22.83±14.98（n=49） 治療后 2019.67±1167.42*13.81±1.48* 21.21±15.13

3 討 論

肝硬化是由于炎癥損傷、肝細胞缺血缺氧以及肝細胞再生，反復不斷的損傷修復而形成，血管生成和炎性滲出被認為是其發生發展過程中重要的組成部分［5］。現代研究發現VEGF是一種具有高度生物活性的功能性糖蛋白，具有很強的促血管內皮細胞有絲分裂活性和促血管通透性，VEGF水平增高可以幫助肝組織中形成有效的血管網以代償肝硬化病變所造成的缺血缺氧狀態。本觀察表明肝硬化門脈高壓癥患者血清VEGF的水平是隨肝硬化門脈高壓嚴重程度的增加而增加，這與以往相關報道［6-7］的結論一致。原因可能為肝硬化患者肝組織不可避免地存在不同程度的缺血缺氧、肝細胞出現不同程度的壞死，釋放出多種炎性介質刺激活化殘存的肝細胞、肝星狀細胞，它們通過自分泌和旁分泌方式產生多種細胞因子從而導致血清中VEGF水平升高。

PHT屬中醫學“積聚”、“臌脹”范疇，多認為“血瘀”為其基本病機，治療多從活血化瘀入手，但療效并非盡如人意。筆者在古方瓜蔞散（出自《醫學心悟》）基礎上加生牡蠣、三七、白術、郁金等，自擬加味瓜蔞散，遵循“久病必有瘀、頑癥從痰治”的經驗，以疏肝健脾、活血化瘀通絡為主要治法，達到瘀消痰散、正氣恢復，頑疾自愈的目的。方中瓜蔞清熱化痰、利氣開郁、滌痰散結；紅花、三七活血通經、袪瘀止痛；牡蠣活血化瘀、軟堅散結；白術健脾助運；郁金活血止痛、行氣解郁、利濕退黃。現代研究表明三七有利膽、退黃、降酶等作用，可提高肝病患者的血漿白蛋白，其有效成分三七總皂苷在保護肝細胞、抑制肝星狀細胞活化、促進肝星狀細胞凋亡、抑制細胞外基質的合成及促使其降解等方面具有重要意義［8］。紅花具有活血通經、擴張血管、改善微循環、消除自由基、抗炎等功能，已有臨床證實紅花在治療肝硬化等疾病上有一定療效［9-10］。郁金具有抗肝細胞損傷、保肝降酶、改善蛋白質合成、抗肝纖維化等作用［11］，白術除具有免疫調節作用外，還有調節胃腸激素、改善肝硬化大鼠腸道動力的作用［12-13］。另外，有研究表明無論是缺血性疾病還是血管增生相關性疾病都有VEGF的高表達，活血化瘀中藥治療這些疾病都有肯定的療效［14］。

臨床觀察表明加味瓜蔞散能夠使患者門靜脈內徑明顯縮小，血流速度、血流量減慢或降低，證實本方能有效降低門靜脈壓力。加味瓜蔞散有效地降低了PHT患者VEGF水平，作用優于心得安，其作用機理可能與該藥物能改善缺血細胞氧供，刺激局部組織釋放大量VEGF，當氧供改善后，VEGF濃度隨之下降有關。總之，加味瓜蔞散是治療PHT的有效制劑。

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