健脾散結丸干預惡性腫瘤化療后脾虛證的療效觀察

宋鳳麗，宋鳳平，郝迎旭

（1.北京中醫藥大學第三附屬醫院腫瘤科，北京 100029；2.山東省濟南市平陰縣人民醫院中醫科，濟南 250400）

惡性腫瘤化療的目的是殺死腫瘤細胞，減少其復發和轉移。但腫瘤細胞與正常細胞間缺乏根本的代謝性差異，因此化療在殺死腫瘤細胞的同時也將正常細胞殺死，產生骨髓抑制，使機體免疫力下降；同時產生消化道反應使患者體力下降，甚至無法完成化療。

筆者針對化療后出現的消化道反應這一證候群進行臨床中藥干預，選取脾虛證候群，即化療后出現如倦怠乏力，食少納呆，脘腹痞滿，胸膈煩悶，惡心嘔吐，腹脹便秘，舌淡或淡暗，苔厚，脈弦細或沉細等表現的患者，口服健脾散結丸后，進行療效觀察及安全性評價，為臨床新藥開發提供依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇中日友好醫院中醫腫瘤科2006年10月—2007年3月住院化療患者，共44例，脫落4例，入組40例，所有患者均經病理學和細胞學確診的惡性腫瘤患者（診斷標準按衛生部《中國常見惡性腫瘤診治規范》），依據2002年衛生部頒布《中藥治療脾虛證的臨床研究指導原則》，符合中醫脾虛臨床證候診斷標準者：癥見倦怠乏力，食少納呆，脘腹痞滿，胸膈煩悶，惡心嘔吐，腹脹便溏，舌淡或淡暗，苔厚，脈弦細或沉細；一般情況良好，體力狀況（KPS）評分在60分以上，預計生存期≥3個月，化療用藥結束不超過5 d。

共有病種肺癌16例，乳腺癌9例，胃癌6例，結腸癌9例，其他包括卵巢癌2例，喉癌1例，鼻咽癌1例；其中男29例，女11例，年齡35～74歲，平均年齡為（55.25±11.91）歲，中位年齡 51.5歲；卡氏評分標準均在60分以上，平均卡氏評分為70分。所有患者均依不同病種采用相應化療方案。

為排除可引起惡心、嘔吐的其他原因,有心腦肝腎功能損害、消化道梗阻、心理異常者均不作為觀察對象。

1.2 治療方法 入組患者口服健脾散結丸（中日友好醫院藥學部中藥制劑，批號：臨06013），每次10 g，每日2次，共2周。用藥期間不予口服其他益氣健脾中藥。用藥前后進行觀察及評分。

1.3 觀察指標 1）口服健脾散結丸前后脾虛癥狀積分。健脾散結丸（濃縮丸）治療脾虛證按照“中醫癥狀半定量積分標準”（見表1）進行評價，治療前后各評價1次；2）卡氏評分標準（KPS）：按照WHO評分；3）體質量變化；4）藥物毒副反應觀察：所有患者用藥前后均做血、尿、便常規、肝腎功能、心電圖等檢查。

表1 中醫癥狀半定量積分標準Tab.1 The semi-quantitative integral standard of TCM symptoms

表2 治療前后臨床癥狀的評分比較（±s）Tab.2Comparison of clinical symptom score before and after treatmen（±s）分

表2 治療前后臨床癥狀的評分比較（±s）Tab.2Comparison of clinical symptom score before and after treatmen（±s）分

注：治療后與治療前比較：*P＜0.01。

時間 倦怠乏力 食少納呆 惡心嘔吐 腹脹便秘治療前 1.6000±0.11209* 1.2000±0.09608* 1.2308±0.09338* 1.3077±0.17485*治療后 0.5750±0.10056* 0.4000±0.08623* 0.6154±0.07892* 0.7692±0.20108*

1.4 評價方法 根據2002年衛生部頒布《中藥治療脾虛證的臨床研究指導原則》。1）中醫證候療效判定標準：痊愈：臨床癥狀基本消失，證候積分減少≥90%。顯效：臨床癥狀明顯好轉，證候積分減少≥70%。有效：臨床癥狀有所減輕，證候積分減少≥30%。無效：未達到有效標準或加重。2）癥狀評價：治療前和治療后癥狀分數分別相加總計積分情況比較（治療前癥狀積分/治療后癥狀積分）。SSR（顯效）：癥狀消失，或癥狀積分減少≥2/3；SR（有效）：癥狀減輕，積分減少≥1/3，不足 2/3；SNR（無效）：癥狀無減輕，或減輕不足1/3。3）生存質量評價：KSR（顯效）：治療后比治療前提高≥20分；KR（有效）：治療后比治療前提高≥10分；KNR（無效）：治療后比治療前無提高或下降。4）體質量評價：治療前后均測體質量2次（連續2 d），取平均值。GSR（顯效）：治療后較治療前體質量增加≥1.5 kg；GR（有效）：治療后較治療前體質量增加≥1kg；GNR（無效）：治療后較治療前體質量增加不足1 kg，無增加或下降。

1.5 統計學方法 應用SPSS18.0統計學軟件，計量資料以均數±標準差（±s）表示，治療前后比較采用t檢驗。

2 結果

2.1 療效比較

2.1.1 治療前后脾虛證各癥狀評分比較 對40例患者治療前后臨床脾虛各癥狀的評分比較見表2。對40例患者治療前后的中醫證候療效進行評定，結果：痊愈患者例數為7例，顯效為10例，有效為18例，而無效為5例，總有效率為87.5%。

2.1.2 治療前后脾虛證總評分 40例患者治療前后脾虛證總評分比較，差異有統計學意義（P＜0.01）。見表3。

表3 治療前后脾虛證總評分比較（±s）Tab.3 Total score comparision of spleen syndrome before and after treatmen（±s）分

表3 治療前后脾虛證總評分比較（±s）Tab.3 Total score comparision of spleen syndrome before and after treatmen（±s）分

注：治療后與治療前比較：*P＜0.01。

時間 脾虛證總評分治療前 4.4250±1.67772*治療后 1.7750±1.32988*

2.2 卡氏評分及體質量 患者治療后較治療前卡氏評分及體質量均無統計學差異（P＞0.05）。

2.3 藥物安全性評價 患者在化療結束開始口服藥物前及服藥后第7天、第14天分別測定血尿便常規、肝腎功、心電圖，有個別有輕度異常，但無統計學意義。

3 討論

化療在殺死腫瘤細胞的同時，對正常細胞也有破壞及殺傷作用，產生了嚴重的毒副反應——骨髓抑制、胃腸道反應、肝腎毒性、脫發等。其中惡心嘔吐等胃腸道反應常會使患者食欲減退，進食量減少，體質下降，引起患者恐慌，造成患者心理負擔加重，甚至使化療不能順利完成。

化療所致的惡心、嘔吐與延腦后部的催吐化學感受區（CTZ）、胃腸道的神經受體和大腦皮質等因素有關。血液中的化療藥物刺激腸壁嗜鉻細胞釋放5-羥色胺（5-HT），5-HT作用于小腸的5-HT3受體，被激活后通過迷走神經傳導第四腦室底部的后極區即化學感受器觸發區（CTZ），再激活位于延腦的嘔吐中樞；5-HT也可直接激活CTZ的5-HT3受體，興奮嘔吐中樞引起惡心、嘔吐[1]；化療藥也可通過血液循環刺激大腦嘔吐中樞產生5-HT、多巴胺、P物質、乙酰膽堿、組胺等神經遞質。這些神經遞質和神經受體與大腦的化學感受器結合引發惡心嘔吐[2]。

臨床上止吐藥有多巴胺受體拮抗劑、乙酰膽堿受體拮抗劑、地塞米松等，目前臨床上應用較多的是5-HT3受體拮抗劑；但應用多巴胺受體拮抗劑后，多巴胺系統功能減弱或乙酰膽堿系統功能增強，可出現錐體外系癥狀，如肌張力障礙、不能靜坐、甚至帕金森綜合征等；使用地塞米松等激素類藥物雖然可以止吐，但可能造成患者代謝紊亂、消化道出血等副反應；而目前臨床常用的5-HT3受體拮抗劑，如恩丹西酮、托烷司瓊等不具有多巴胺拮抗劑活性，因此不產生錐體外系不良反應，也為緩解消化道副反應起到了積極的作用，但是價格昂貴，可以加重患者的經濟負擔。

現代研究表明，許多中藥具有雙向調節作用，可以促進胃腸節律性收縮。同時，通過減輕焦慮，調節胃腸激素，促進胃酸分泌，協調胃腸運動等，可以多環節多方位地調節胃腸功能。

《醫學衷中參西錄》中，張錫純謂脾胃乃后天之本，其引《易經》中的“至哉坤元，資生萬物”，闡明脾胃為人一身之本的思想。張錫純認為脾胃病則諸臟可病，故將調理脾胃法的>治法用治多種慢性虛弱性疾病[3]。中醫“治未病”的“既病防變”理論，也符合該思想，《金匱要略·臟腑經絡先后病脈證》曰：“見肝之病，知肝傳脾，當先實脾?！币虼送ㄟ^健運脾胃，可以培補正氣，調理臟腑，防止疾病傳變[4]。

健脾散結丸（濃縮丸）作為中日友好醫院腫瘤科李佩文教授多年的臨床經驗方，為中日友好醫院院內制劑，由中日友好醫院藥廠制作（批號：臨06013）。處方組成為黨參9 g，檳榔6 g，香附6 g，烏藥9 g，檀香6 g，蒼術9 g，生薏苡仁15 g，神曲 9 g，八月札9 g，白花蛇舌草15 g，功效為健脾行氣，解郁散結。主治脘腹痞滿，胸膈煩悶，不思飲食，惡心嘔吐，腹脹便秘等脾虛、氣滯、郁結諸證。其中主藥為黨參味甘，平，歸脾、肺經，健脾益氣、生津、養血；薏苡仁味甘、淡，微寒。歸脾、胃、肺經，利水滲濕，健脾，除痹，清熱排膿。臣藥為香附味辛、微苦、微甘，平，歸肝、脾、三焦經，疏肝理氣，調經止痛；檳榔驅蟲消積，行氣利水；烏藥行氣止痛，溫腎散寒；檀香行氣止痛，散寒調中；蒼術燥濕運脾，祛風濕。佐藥為八月札，疏肝理氣散結，白花蛇舌草，清熱解毒，利濕通淋。使藥為神曲，消食和胃。

此方合四磨湯之意，以往研究表明[5]，四磨湯不僅可以增強胃動力，改善胃排空,亦具有促進小腸運動的作用。據文獻報道，黨參能顯著增強網狀內皮系統的吞噬功能，提高抗病能力，與中醫治“氣虛”是相吻合的，從而使機體達到“扶正”作用[6]，同時有研究表明，以黨參為基礎方的補氣方具有顯著的抗缺氧作用[7]；薏苡仁對荷瘤小鼠脾淋巴細胞增殖、自然殺傷（NK）細胞活性、白介素-2（IL-2）產生均有明顯的促進作用，可以提高機體免疫功能[8]，有文獻報道，每日煮食薏苡仁30 g，空腹代早餐,健脾滲濕作用理想[9]。另外經現代藥理學研究證明，方中香附能使肌肉緊張遲緩，有較強的鎮痛作用，并能促進消化液分泌和腸道積氣排出；川芎、蒼術、梔子均有良好的鎮痛作用，梔子還有明顯的利膽作用，神曲含淀粉酶，可促進消化。諸藥合用，不僅具有增強胃腸力的作用，還有鎮靜止痛、調節植物神經、增加消化酶、促進膽汁分泌等多種綜合作用。

4 結論

本研究顯示，治療前后患者中醫證候評分存在統計學差異（P＜0.01）；對其安全性評價：40 例患者中治療后較治療前，血常規中白細胞（WBC）有明顯降低，考慮為化療影響，其余各項包括紅細胞（RBC）、血紅蛋白（HGB）、血小板（PLT）治療后較治療前無明顯變化；尿常規及便常規檢查無統計學意義；有4例患者治療后較治療前丙氨酸轉氨酶（ALT）、天門冬氨酸轉氨酶（AST）高于正常值，范圍為50～80 U/L，給予患者保肝藥物治療后好轉，無統計學意義；腎功能BUN（尿素氮）、Cr（肌酐）及心電圖，治療前后差異無統計學意義，說明該藥的安全性較好，有助于維護患者生存質量，改善患者臨床癥狀。

綜上所述，健脾散結丸對腫瘤患者化療后出現的中醫脾虛證候的改善有明確臨床療效，且無明顯的血液毒性及肝腎毒性，使用較為安全，為其在臨床應用中進一步推廣提供參考，為進一步臨床研究及中藥新藥開發提供了臨床依據。

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