伊馬替尼治療慢性粒細胞白血病期間谷濃度與療效的關系

劉曉蕾，姚海英，劉永建，蔡 怡，梁嘉妮，梁珊妮

（1.河北省保定市第一中心醫院 血液內科，河北 保定， 071000；2.河北省保定市第二醫院 核醫學科，河北保定， 071000；3.河北大學附屬醫院 重癥醫學科，河北 保定， 071000）

慢性粒細胞白血病（chronic myeloid leukemia，CML）是血液科常見的一種造血干細胞惡性克隆性疾病，惡性程度高，嚴重威脅患者的生命健康。伊馬替尼（imatinib，IM）由于能特異性抑制bcr/abl酪氨酸激酶，已被列為CML的一線治療藥物。本文通過對43例正規服用IM治療的CML患者進行回顧性分析，旨在探討IM血漿谷濃度與療效的關系。現報告如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2009年5月～2011年6月本院收治的43例正規服用伊馬替尼治療的慢性粒細胞白血病患者作為研究對象，經血象、骨髓象、臨床表現、細胞遺傳學及BCR-ABL融合基因檢查，均符合國內統一的CML診斷與分期標準。其中，男27例，女16例，年齡 23～76歲，平均（41.2±2.3）歲，本組 43例在行CML診斷時包括：慢性期（CP）38例，加速期（AP）4例，急變期（BP）1例。每日IM口服劑量＜400mg，=400mg，＞400 mg的患者分別為 3例、35例、5例。其中，35例每日IM口服劑量=400mg者根據療效分為主要分子學緩解（major molecular remission，MMR）、完全細胞遺傳學緩解（complete cytogenetic remission，CCR）、部分細胞遺傳學緩解（partial cytogenetics remission，PCyR）3組。

1.2 檢測方法

所有患者每日均按時按量服藥，在每次給藥前1 h經肘靜脈采集肝素抗凝血3mL，顛倒混勻，離心后取上層血漿置于-20℃環境下保存備用。所有血樣標本均采用高效液相色譜-串聯質譜法（HPLCMS/MS法）進行IM血漿谷濃度檢測。

1.3 統計學方法

本研究采用SPSS13.0統計軟件包進行數據分析，數據用均數±標準差（）表示，采用t檢驗和單因素方差分析，檢驗水平以P＜0.05時為差異有顯著性。

2 結果

2.1 IM血藥濃度與患者一般特征的關系

本組43例患者血漿IM谷濃度為123～3380 ng/mL，平均（1236.2±518.7）ng/mL。單因素方差分析顯示：血漿IM谷濃度與服藥劑量呈顯著正相關（r=0.432，P ＜0.05），與患者年齡、性別、身高、體重和體表面積等一般特征之間則無顯著相關。

2.2 血漿IM谷濃度與療效之間的關系

35例每日IM口服劑量=400mg者根據療效分為MMR組7例，CCR組19例，PCyR組9例。服用IM后達到 MMR、CCR、PCyR的中位時間分別為4.5、2.9和1.5個月。從附表可知：MMR組患者血漿IM谷濃度顯著高于CCR組和PCyR組，組間比較差異有顯著性（P＜0.05）；CCR組患者血漿IM谷濃度顯著高于PCyR組，組間比較差異亦有顯著性（P＜0.05）。

附表 35例患者血漿IM谷濃度與療效之間的關系（，ng/mL）

附表 35例患者血漿IM谷濃度與療效之間的關系（，ng/mL）

注：1）與 CCR 組比較，P ＜0.05；2）與 PCyR 組比較，P＜0.05。

組別 n IM谷濃度MMR 7 1628.5±413.01）2）CCR 19 1318.2±352.72）PCyR 9 941.5±319.2

2.3 血漿IM谷濃度與用藥時間之間的關系

應用t檢驗對35例每日IM口服劑量=400mg者不同療程之間的IM谷濃度作比較，結果顯示：不同用藥時間之間的IM谷濃度均差異無顯著性。

2.4 不良反應

本組共計28例出現惡心、嘔吐、腹瀉、乏力等不良反應，但程度均較輕，大多數患者可耐受，未調整藥物劑量或停藥，3例患者表現有肌肉酸痛、7例患者出現轉氨酶升高，經護肝等處理，未造成大的影響。

3 討論

IM是一種脂溶性藥物，口服吸收良好，吸收后95%以上與血漿蛋白（主要是白蛋白和α1-酸性糖蛋白）結合，絕對生物利用度為98%，半衰期約為18 h[1]。研究表明，IM口服2周后，即可在體內達到一個穩定的血藥濃度[2]，其谷濃度則是指半衰期過程中血藥濃度的最低值。CML是一種惡性增殖性疾病，起源于骨髓多能造血，目前已經明確干細胞9號和22號染色體相互易位形成的Ph染色體以及由此產生的bcr/abl融合基因是其特征性遺傳學標志，且由其轉錄翻譯的融合蛋白在CML發病初期起到關鍵作用[3-4]，而IM能特異性抑制bcr/abl酪氨酸激酶。因此，NCCN指南在2008年時已將IM列為CML治療的一線用藥[5]。IRIS（International Randomized Interferon versus STI571）的一項研究顯示，使用IM治療的CML慢性期患者隨訪7年總生存率可達到86%[6]，而且如果接受治療的最初3年病情無進展者在之后的時間內極少復發。IRIS的另一項研究則表明，IM血漿濃度的高低與療效是否能達到MMR或CCR直接相關[7]，而在使用IM治療后的療效描述中，與CML患者長期生存密切相關的主要是能否獲得MMR或CCR[8]，數據顯示，服用IM1年后獲得MMR的患者在沒有其他嚴重疾患前提下2年生存率可達100%，CCR者為95%，而未獲得CCR者則最低，僅為85%[9]。

本研究中，結果表明血漿IM谷濃度與服藥劑量呈顯著正相關，與患者年齡、性別、身高、體重和體表面積等一般特征之間則無顯著相關，提示在患者能夠耐受的前提下，口服劑量的多少是影響血漿IM谷濃度的關鍵因素，目前推薦的CML慢性期患者服用IM的標準劑量是400mg/d。本組中，對服用標準劑量治療的35例患者按療效分組再進行分析，結果顯示，MMR組患者血漿IM谷濃度顯著高于CCR組和PCyR組，組間比較差異有顯著性（P＜0.05）；CCR組患者血漿IM谷濃度顯著高于PCyR組，組間比較差異亦有顯著性（P＜0.05），提示血漿IM谷濃度高者更易獲得MMR及CCR。

綜上所述，血漿IM谷濃度與CML患者的療效密切相關，對該類患者進行IM血藥濃度監測可以有效評估患者治療效果，對臨床用藥劑量的調整也有一定的指導作用。

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