氟伐他汀聯(lián)合苯扎貝特治療冠心病合并混合型高脂血癥的臨床觀察

王 洋，謝勤麗（重慶市急救醫(yī)療中心，重慶 400015）

氟伐他汀聯(lián)合苯扎貝特治療冠心病合并混合型高脂血癥的臨床觀察

王 洋＊，謝勤麗（重慶市急救醫(yī)療中心，重慶 400015）

目的：觀察氟伐他汀聯(lián)合苯扎貝特治療冠心病合并混合型高脂血癥的調(diào)脂效果及安全性。方法：將我中心332例高脂血癥患者隨機分為4組，每組83例。A組口服氟伐他汀40mg·d－1，B組口服苯扎貝特400mg·d－1，C組口服氟伐他汀20mg·d－1+苯扎貝特400mg·d－1，D組口服氟伐他汀40mg·d－1+苯扎貝特400mg·d－1，4組療程均為24周。觀察患者血脂變化及不良反應(yīng)等。結(jié)果：與治療前比較，4組低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）均顯著降低，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）顯著上升（P＜0.05），且治療后A、C、D組LDL-C顯著優(yōu)于B組（P＜0.001），B、C、D組HDL-C顯著優(yōu)于A組（P＜0.001）。其中，D組各項指標(biāo)治療效果最佳。4組患者均具有較好的耐受性，均未見嚴重不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論：氟伐他汀40mg聯(lián)合苯扎貝特400mg治療混合型高脂血癥療效較好，能有效糾正各項臨床指標(biāo)，具有較好的安全性和耐受性。

高密度脂蛋白膽固醇；低密度脂蛋白膽固醇；甘油三酯；氟伐他丁；苯扎貝特

高脂血癥是冠心病及動脈粥樣硬化的危險因數(shù)，他汀類藥物能夠使致死性及非致死性心肌梗死的發(fā)生率降低30%～35%，顯著降低心臟再血管化治療率，同時可減少腦卒中的發(fā)生率[1]。他汀類藥物是目前降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）有效、耐受性好的藥物。甘油三酯同樣是冠心病發(fā)生的獨立的危險因數(shù)，而苯扎貝特可以有效延緩心肌梗死患者冠狀動脈硬化進程，這種保護作用是依賴于低密度脂蛋白的降低而存在的[2]。基于上述觀點對于混合型高脂血癥患者的治療，降低LDL-C與甘油三酯同樣重要。目前，僅有少量關(guān)于氟伐他汀與苯扎貝特或吉非貝齊聯(lián)合用藥的報道，但均未涉及兩類藥物聯(lián)合用藥的耐受性及相互作用。筆者通過聯(lián)合應(yīng)用氟伐他汀與苯扎貝特治療合并混合型高脂血癥的冠心病患者，并觀察其對血漿脂蛋白的影響及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2008年3月－2011年3月在我中心就醫(yī)的合并混合型高脂血癥及冠心病的患者332例。均知情同意并簽署知情同意書。入選標(biāo)準(zhǔn)：40～70歲，包括4個月以上的穩(wěn)定型心絞痛患者，既往有陳舊性心肌梗死的患者及曾接受心臟再血管化治療的患者。不少患者經(jīng)過7周以上的一般藥物治療或經(jīng)過飲食控制LDL-C水平仍處在135～250mg·dL－1之間，甘油三酯水平為180～400mg·dL－1。此外，入選病例對于治理措施的依從性＞85%。排除：Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型高脂血癥患者，繼發(fā)性高脂血癥的情況，包括糖尿病、腎性綜合征、肝膽疾病、甲狀腺功能亢進、充血性心力衰竭，接受此治療前4個月內(nèi)有過不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死、中風(fēng)或接受心臟再血管化治療的患者，未控制的高血壓患者及體重指數(shù)（BMI）＞30kg·m－2的患者。

1.2 分組及治療方法

將符合標(biāo)準(zhǔn)的患者隨機分為4組，每組83例。A組口服氟伐他汀40mg·d－1，B組口服苯扎貝特400mg·d－1，C組口服氟伐他汀20mg·d－1+苯扎貝特400mg·d－1，D組口服氟伐他丁40mg·d－1+苯扎貝特400mg·d－1，4組療程均為24周。氟伐他汀qd，晚間口服；苯扎貝特qd，晨起口服。

1.3 觀察方法與指標(biāo)

禁止患者使用可能會對聯(lián)合用藥安全性、耐受性及其作用效果產(chǎn)生影響的藥物。患者每4周進行1次隨訪，每次均檢測患者HDL-C、LDL-C及甘油三酯水平。當(dāng)甘油三酯水平＞400mg·dL－1時，采用Friedewald公式計算LDL-C水平。所有樣本測定結(jié)果組內(nèi)變異＜2%，組間變異＜5%。同時，測定肝臟功能指標(biāo)（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、膽汁酸及堿性磷酸酶）和肌酸酶水平；每4周記錄患者不良反應(yīng)的發(fā)生情況。血壓、脈搏的測定每8周進行1次。治療24周后進行心電圖及治療安全性的血液生化檢查。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料以x±s表示。血脂下降百分比采用協(xié)方差分析。將治療前的基礎(chǔ)水平作為協(xié)變量，對不同治療方案作用效果的百分比比較采用95%的可信區(qū)間來確定。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 4組患者一般資料比較

4組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1（1mmHg＝133.32Pa）。共有293例患者（88%）完成全部療程，A、B、C、D組分別有15、8、8、10例患者因停藥未達到24周療程，詳見表2。

表1 4組患者一般資料比Tab 1 Comparison of general information among 4groups

表1 4組患者一般資料比Tab 1 Comparison of general information among 4groups

項目例數(shù)/n男性/%平均年齡/歲BM I/k g·m－2有家族性血管疾病史/%吸煙史/%目前仍吸煙戒煙從不吸煙飲酒史/n不飲酒飲酒量＜每周14U飲酒量≥每周14U血脂資料總膽固醇/mg·d L－1 LD L-C/mg·d L－1 H D L-C/mg·d L－1 LD L-C/H D L-C甘油三酯/mg·d L－1血壓/mmH g收縮壓舒張壓心率/（次/mi n）A組8376.355±826.4±2.253B組8370.056±826.3±2.552C組8378.855±927.0±2.474D組8380.557±826.9±2.85428413118523026542016493526704286483260832635282.4±38.6188.9±34.839.5±8.14.9±1.1262.7±64.4274.2±36.1179.9±36.142.5±10.14.4±1.3257.0±65.0277.6±36.3186.1±33.840.5±7.74.7±1.1253.0±53.8286.5±37.0192.1±36.442.1±8.74.7±1.2258.8±71.0133.2±11.780.4±7.369.9±8.1136±14.682.8±8.269.7±8.5135±15.283.5±8.669.9±8.4135.8±14.281.9±7.770.2±9.6

2.24 組患者血脂變化比較

采用最小二乘法的均值（95%可信區(qū)間）與治療前比較，4組治療后血脂水平均顯著改善（P＜0.05），詳見表3。

在治療后的4周內(nèi)，各組LDL-C水平均下降（P＜0.05），但僅含氟伐他汀的藥物治療方案（A、C、D組）下降幅度＞20%。治療后，與B組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001），且可以看出，氟伐他汀聯(lián)合用藥并不能進一步降低LDL-C水平。

與治療前比較，各組總膽固醇水平在治療后4周內(nèi)均顯著下降（P＜0.05），包含氟伐他汀的治療方案的作用效果（A、C、D組）顯著優(yōu)于B組（P＜0.001）。其中，2個聯(lián)合治療組（C、D組）的平均下降幅度＞20%，但與A組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.171或P＝0.119），C、D組比較，差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.824）。

與治療前比較，各組HDL-C水平均顯著上升（P＜0.05），與B、C、D組比較，A組上升幅度較小（P＜0.001）。B、C、D組HDL-C升高幅度與治療前比較，最小二乘法的均值下降20.4%。

與治療前比較，各組甘油三酯水平在治療4周內(nèi)均顯著下降（P＜0.05），A組下降幅度較小。苯扎貝特單獨治療（B組）能夠使甘油三酯水平顯著下降15.1%，聯(lián)合治療組（C、D組）甘油三酯水平下降幅度更為顯著，即聯(lián)合治療降低甘油三酯的能力顯著優(yōu)于苯扎貝特單獨治療（P＜0.003）。

2.3 不良反應(yīng)

4組患者藥物耐受性良好，A、B、C、D組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為28.8%、23.3%、24.7%、26.8%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。經(jīng)隨訪確定與藥物治療有關(guān)的不良反應(yīng)例數(shù)為：A組8例（10.0%），B組6例（7.0%），C組3例（3.5%），D組6例（7.0%）。4組與藥物治療有關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），詳見表4。

4組均未見與臨床相關(guān)的肝臟功能損傷及肌溶解情況。共有19例（5.3%）患者因不良反應(yīng)的發(fā)生停止藥物治療，其中A組7例，B組4例，C組3例，D組5例。有5例患者因為心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)，如心絞痛癥狀加重（C組1例，D組1例）、血壓升高（A組1例，D組1例）或暈厥（D組1例）等原因停止用藥，在整個研究過程中未見心肌梗死、死亡病例。

表24 組患者停藥情況比較（例，%%）Tab 2 Analysis of drug withdrawal among 4groups（case，%%）

表34 組患者血脂改善情況比較（%%）Tab 3 Comparison of blood lipid improvement among 4groups（%%）

3 討論

氟伐他汀是一種完全人工合成的他汀類藥物，其結(jié)構(gòu)與同類其他藥物相差甚遠。該藥可以有效降低LDL-C水平，延緩冠狀動脈粥樣硬化的進程，降低接受經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈成形治療的心臟病患者死亡率及心肌梗死的發(fā)生率[3]。從藥物相互作用角度來看，氟伐他汀具有明顯的優(yōu)勢，這可以部分歸于其高度選擇性，而對其他酶或受體無親和力，另外其良好的藥動學(xué)也是原因之一。氟伐他汀在血漿中的半衰期僅1.2h，99%與蛋白結(jié)合，使其在體內(nèi)暴露的時間很短，與貝特類藥物聯(lián)合應(yīng)用時不增加肌肉溶解等毒副反應(yīng)的發(fā)生率，這一點與某些體外試驗及動物試驗的研究結(jié)果不同[4-6]。目前，未見關(guān)于氟伐他汀與環(huán)孢素A相互作用的報道，而后者可以與其他他汀類藥物相互作用造成肌病及橫紋肌溶解的發(fā)生。正是基于較少與其他藥物產(chǎn)生相互作用的特點，氟伐他汀成為他汀類藥物聯(lián)合用藥的候選對象。

苯扎貝特能夠延緩心肌梗死患者冠狀動脈粥樣硬化的進程，這種作用獨立于降低LDL-C之外，正是因為這一點，苯扎貝特被選擇用來降低甘油三酯。本研究進一步證實了氟伐他汀降低LDL-C及苯扎貝特降低甘油三酯的優(yōu)勢，同時還證實了二者聯(lián)合應(yīng)用的有效性及安全性[7]。由本研究結(jié)果可知，氟伐他汀40mg+苯扎貝特400mg是較為理想的配伍組合，能夠明顯改善各項血脂參數(shù)。特別值得指出的是，氟伐他汀40mg+苯扎貝特400mg聯(lián)合應(yīng)用的方案與苯扎貝特單藥治療比較，能夠進一步降低甘油三酯水平。單獨應(yīng)用他汀藥物同樣能夠降低甘油三酯水平，尤其是阿托伐他汀。但氟伐他汀聯(lián)合苯扎貝特可以使HDL-C水平升高20%，這是單獨應(yīng)用他汀類藥物治療不太可能得到的結(jié)果[8-10]。

由本研究結(jié)果可知，氟伐他汀的劑量從20mg增加到40mg后，并沒有使LDL-C水平進一步降低。Kim BS等[11]研究顯示，將阿托伐他汀的劑量增加4倍（從20mg增加到80mg），只能使LDL-C水平進一步降低8%，甘油三酯水平進一步降低13%。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，氟伐他汀40mg+苯扎貝特400mg與苯扎貝特單藥應(yīng)用比較，能夠進一步降低甘油三酯水平，但對于氟伐他汀20mg+苯扎貝特400mg的配伍組合卻沒有發(fā)現(xiàn)這種優(yōu)勢。然而，最近公布的冠心病患者的干預(yù)研究結(jié)果[11]顯示，采用40～80mg氟伐他汀單藥治療對于冠心病患者惡性終點事件的發(fā)生率具有顯著影響。因此，對于冠心病合并存在混合型高脂血癥的患者應(yīng)用氟伐他汀20mg+苯扎貝特400mg的治療方案應(yīng)該重新評估。

另外，本研究結(jié)果顯示與單藥治療比較，聯(lián)合治療并未增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，且未發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥增加肌痛及肌肉損害的發(fā)生，這進一步證實了氟伐他汀相互作用少的特點。

綜上所述，氟伐他汀40mg+苯扎貝特400mg可顯著降低LDL-C及甘油三酯水平，升高HDL-C水平，同時不增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，對于冠心病合并混合型高脂血癥患者療效及安全性較好，值得臨床進一步大樣本試驗證實。

表44 組患者不良反應(yīng)比較（例，%%）Tab 4 Comparison of adverse drug reaction among 4groups（case，%%）

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Clinical Observation of Fluvastatin Combined with Bezafibrate in the Treatment of Coronary Disease Complicating with Combined Hyperlipidemia

WANG Yang，XIE Qin-li（Chongqing Emergency Medical Centre，Chongqing 400015，China）

OBJECTIVE：To observe the effect and safety of fluvastatin combined with bezafibrate in the treatment of coronary disease complicating with combined hyperlipidemia.METHODS：332patients with hyperlipidemia in our hospital were randomly divide into 4groups，while each group had 83cases.Group A was given oral administration of fluvastatin 40mg·d－1，group B oral administration of bezafibrate 400mg·d－1，group C oral administration of fluvastatin 20mg·d－1+bezafibrate 400mg·d－1，and group D oral administration of fluvastatin 40mg·d－1+bezafibrate 400mg·d－1.Treatment course lasted for 24weeks.The blood fat and ADRs of patients’were observed.RESULTS：Compared with before treatment，LDL-C level of 4groups decreased significantly（P＜0.05），HDL-C level increased significantly（P＜0.05），LDL-C of group A，C，D were better than that of group B（P＜0.001），and HDL-C of group B，C，D were better than group A（P＜0.001）.Therapeutic efficacy of group D was the best among 4groups.All groups had good tolerance and no adverse drug reaction occurred.CONCLUSION：Fluvastatin 40mg combined with bezafibrate 400mg is effective in the treatment of combined hyperlipidemia and can correct clinical index effectively.It has preferable safety and tolerance.

HDL-C；LDL-C；Triglyceride；Fluvastatin；Bezafibrate

R972+.6

A

1001-0408（2012）48-4563-03

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2012.48.18

＊主管藥師，本科。研究方向：藥劑。電話：023-63692260

2012-01-12

2012-10-24）