四正丁基溴化銨催化的氮雜環(huán)丙烷與水合羧酸銅的開環(huán)反應(yīng)

張萬軒,周潔,黃巍,蘇莉,湯從國

(湖北大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院,湖北 武漢 430062)

氮雜環(huán)丙烷與氧親核試劑的開環(huán)反應(yīng)得到β-胺基醇酯,β-胺基醇酯通過水解可以生成作為手性催化劑前體、配體和醫(yī)藥中間體的β-胺基醇[1-3].酸酐與氮雜環(huán)丙烷在三正丁基膦[4]、吡啶[5]、雜多酸[6]、Lewis酸[7]、氮雜環(huán)卡賓[8]等催化劑的存在下可以生成β-胺基醇酯.羧酸也被用來作為羧酸根的來源[9-10].但是簡單的金屬鹽很少作為氧親核試劑與氮雜環(huán)丙烷進行開環(huán)反應(yīng)制備β-胺基醇酯.文獻報道[11]只有兩例氮雜環(huán)丙烷分別與無水醋酸鉀反應(yīng),但在該反應(yīng)中必須用10當量的無水醋酸鉀以防止副產(chǎn)物二聚體的生成.

圖1 β-胺基醇酯的合成路線

我們介紹一種新的制備β-胺基醇酯的方法,在溴化四丁基銨的催化下,N-對甲苯磺酰氮雜環(huán)丙烷1與水合羧酸銅進行開環(huán)反應(yīng)生成β-胺基醇酯,具有反應(yīng)時間短,產(chǎn)率高和高區(qū)域選擇性好的特點.在該反應(yīng)中,氮雜環(huán)丙烷1與水發(fā)生的副反應(yīng)(可能的副產(chǎn)物結(jié)構(gòu)如化合物4)被有效抑制,并且羧酸鹽只需要20%過量即可以得到高產(chǎn)率,沒有如文獻[11]報道的二聚體產(chǎn)生.反應(yīng)如圖1所示.

1 實驗部分

1.1測試儀器溫度計未校正;紅外光譜儀用PE-Spectrum One 型紅外光譜儀測定,KBr壓片;核磁共振譜用INOVA(600 MHz)測定,以CDCl3為溶劑,TMS(0.05%)為內(nèi)標.TLC用ZF7三用紫外分析儀測定,254 nm和365 nm紫外光照射.

1.2原料及試劑的處理CH2Cl2∶ AR, CaH2回流干燥;THF∶AR, 鈉絲,二苯甲酮 回流干燥;CH3CN∶AR,CaH2回流干燥;1,4-二氧六環(huán):AR, 加入片狀KOH干燥,濾出上層清液,鈉絲,二苯甲酮回流干燥;甲苯:AR, 鈉絲,二苯甲酮 回流干燥;N,N-二甲基甲酰胺(DMF):AR, 加入400 ℃烘焙過的4A 分子篩,減壓蒸餾;二甲基亞砜(DMSO)AR, CaH2回流干燥,減壓蒸餾.

1.3 實驗步驟

1.3.1 化合物1的制備 氯胺T(14.1 g,50 mmol),碘(1.2 g, 10%,摩爾比)溶于150 mL乙腈,加入烯烴(2 mmol), 室溫反應(yīng)72 h.減壓濃縮.加入適量的水和CH2Cl2溶解固體,分離有機相,有機相依次用水、飽和食鹽水萃取,無水碳酸鉀干燥,減壓濃縮.柱層析分離得化合物1.

1.3.2 化合物水合羧酸銅鹽的制備 NaOH (8.80 g, 0.22 mol) 溶于適量的水中,加入羧酸 (0.22 mol),室溫反應(yīng)20 min,當pH=5～6時, 反應(yīng)結(jié)束. 反應(yīng)完后加入用適量水溶解的CuCl2·2H2O(17.1 g, 0.1 mmol),室溫反應(yīng)30 min.抽濾,依次用乙醇、乙酸乙酯、乙醚潤洗,室溫干燥得固體水合羧酸銅鹽.

1.3.3 化合物2和3的制備 化合物1(0.5 mmol),羧酸銅鹽(0.30 mmol, A=Cu(Ac)2·H2O, B=Cu(C2H5COO)2·H2O, C=Cu(n-C5H11COO)2·H2O, D=Cu(PhCOO)2·H2O)), (n-Bu)4NBr (0.1 mmol)依次加入到干燥的1,4-二氧六環(huán)(3 mL)中,在氬氣保護下回流.通過TCL監(jiān)測及確定反應(yīng)終點.反應(yīng)結(jié)束后,硅膠過濾,減壓濃縮,柱層析分離提純得到純品2或3.

2 結(jié)果與討論

2.1產(chǎn)物的測試數(shù)據(jù)通過紅外光譜及核磁共振對它們的結(jié)構(gòu)進行表征,其數(shù)據(jù)如下:

2aA:IR (KBr, ν/cm-1):3 254, 2 941, 1 712, 1 597, 1 160, 1 090, 1 041, 971, 894, 852, 663.1H NMR (600 MHz, CDCl3),δ= 1.20 ～ 1.37 (m, 4H), 1.64 ～ 1.71 (m, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.91～2.06 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 3.17 ～ 3.22 (m, 1H), 4.55 (ddd, 1H,J=4.2, 4.2, 4.2 Hz), 4.80 (d, 1H,J=7.8 Hz), 7.29 (d, 2H,J=7.8 Hz), 7.74 (d, 2H,J=8.4 Hz).

2aB:IR (KBr, ν/cm-1):3 248, 2 962, 1 710, 1 592, 1 167, 1 084, 1 043, 968, 842, 7071H NMR(600 MHz, CDCl3),δ=1.00 (t, 3H,J=7.5 Hz ), 1.20 ～ 1.36 (m, 4H), 1.62 ～ 1.72 (m, 2H), 1.88 ～ 2.10 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 3.18 ～ 3.23 (m, 1H), 4.57 (ddd, 1H,J=4.2, 4.2, 4.2 Hz), 4.75 (d, 1H,J=7.8 Hz), 7.29 (d, 2H,J=8.4 Hz), 7.73 (d, 2H,J=8.4 Hz).

2aD:IR (KBr, ν/cm-1):3 328, 2 924, 2 861, 1 707, 1 598, 1 110, 1 081, 1 016, 914, 815, 714.1H NMR (600 MHz, CDCl3),δ= 1.32 ～ 1.51 (m, 4H), 1.71 ～ 1.78 (m, 2H), 2.03 (d, 1H,J=11.4 Hz), 2.18 (s, 3H), 2.25 (d, 1H,J=13.2 Hz), 3.30 ～ 3.32 (m, 1H), 4.81 (ddd, 1H,J=4.8, 4.2, 4.8 Hz), 4.96 (d, 1H,J=7.2 Hz), 6.89 (d, 2H,J=8.4 Hz), 7.36 (d, 2H,J=7.8 Hz), 7.53 ～ 7.58 (m, 3H), 7.75 (d, 2H,J=7.2 Hz).

2bA:IR (KBr, ν/cm-1):3 433, 3 410, 2 965, 1 726, 1 606, 1 142, 1 045, 1 012, 905, 841, 774, 701.1H NMR (600 MHz, CDCl3),δ=1.49 ～ 1.70 (m, 4H), 1.87 (s, 3H), 1.98 ～ 2.06 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 3.42 ～ 3.45 (m, 1H), 4.83 ～ 4.86 (m, 1H), 5.20 (d, 1H,J=4.8 Hz), 7.30 (d, 2H,J=8.4 Hz), 7.75 (d, 2H,J=7.8 Hz).

2bB:IR (KBr, ν/cm-1):3 437, 3 406, 2 971, 2 898, 1 718, 1 604, 1 168, 1 089, 1 042, 967, 841, 756.1H NMR (600 MHz, CDCl3),δ=1.02 (t, 3H,J=7.5 Hz), 1.51 ～ 1.69 (m, 4H), 1.96 ～ 2.19 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 3.38 ～ 3.41 (m, 1H), 4.83 ～ 4.86 (m, 1H), 5.14 (s, 1H), 7.29 (d, 2H,J=7.8 Hz), 7.74 (d, 2H,J=7.8 Hz).

2bC:1H NMR (600 MHz, CDCl3),δ=0.89 (t, 3H,J=7.2 Hz), 1.19 ～ 1.33 (m, 4H), 1.46 ～ 1.69 (m, 6H), 1.96 ～ 2.16 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 3.36 ～ 3.41 (m, 1H), 4.83 ～ 4.87 (m, 1H), 5.24 (d, 1H,J=4.2 Hz), 7.29 (d, 2H,J=7.8 Hz), 7.75 (d, 2H,J=7.8 Hz).EI (m/z):353.1 (M+, 1), 254.0 (22), 99.1 (100), 91.0 (83).Anal.Calcd for C18H27NO4S:C, 61.16; H, 7.70; N, 3.96.Found:C, 61.13; H, 7.78; N, 3.92

2bD:IR (KBr, ν/cm-1):3 326, 2 945, 2 857, 1 705, 1 592, 1 109, 1 083, 927, 835, 758.1H NMR(600 MHz, CDCl3),δ=1.58 ～ 1.78(m, 4H), 2.09 ～ 2.20 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 3.58 ～ 3.61 (m, 1H), 5.07 ～ 5.10 (m, 1H), 5.26 (d, 1H,J=4.8 Hz), 7.08 (d, 2H,J=7.8 Hz), 7.39 ～ 7.43 (m, 2H), 7.56 (t, 1H,J=7.5 Hz), 7.70 (d, 2H,J=8.4 Hz), 7.85 (d, 2H,J=7.2 Hz).

2cA:IR (KBr, ν/cm-1):3 543, 3 282, 2 928, 1 742, 1 599, 1 093, 1 047, 950, 904, 814, 767, 701, 663.1H NMR (600 MHz, CDCl3),δ=1.93 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 4.14 ～ 4.23 (m, 2H), 4.60～4.65 (m, 1H), 5.40 (d, 1H,J=6.6 Hz), 7.12 ～ 7.22 (m, 7H), 7.60 (d, 2H,J=8.4 Hz).

2cD:IR (KBr, ν/cm-1):3 332, 2 938, 1 712, 1 597, 1 116, 1 093, 1 021, 921, 813, 760, 712.1H NMR (600 MHz, CDCl3),δ=2.28 (s, 3H), 4.39 ～ 4.50 (m, 2H), 4.73 ～ 4.77 (m, 1H), 5.35(d, 1H,J=6.6 Hz), 7.03 (d, 2H,J=7.8 Hz), 7.22 ～ 7.46 (m, 7H), 7.56 ～ 7.59 (m, 3H), 7.87 (d, 2H,J=7.2 Hz).

2dA:IR (KBr, ν/cm-1):3 502, 3 269, 2 922, 1 737, 1 594, 1 160, 1 093, 817, 759, 665.1H NMR(600 MHz, CDCl3),δ=0.80 (t, 3H,J=6.9 Hz), 1.11 ～ 1.24 (m, 4H), 1.35 ～ 1.47 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.43 ～ 3.49 (m, 1H), 3.89 (dd, 1H,J=4.2, 4.2 Hz), 3.98 (dd, 1H,J=5.4, 5.4 Hz), 4.73 (d, 1H,J=8.4 Hz), 7.30 (d, 2H,J=7.8 Hz), 7.60 (d, 2H,J=8.4 Hz).

2dB:IR (KBr, ν/cm-1):3 519, 3 278, 2 926, 1 742, 1 493, 1 160, 1 093, 842, 760.1H NMR (600 MHz, CDCl3),δ=0.82 (t, 3H,J=7.2 Hz), 1.08 (t, 3H,J=7.5 Hz), 1.11 ～ 1.24 (m, 4H), 1.37 ～ 1.49 (m, 2H), 2.19 ～ 2.24 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 3.43 ～ 3.50 (m, 1H), 3.90 (dd, 1H,J=4.2, 4.2 Hz), 3.98 (dd, 1H,J=5.4, 5.4 Hz), 4.75 (d, 1HJ=8.4 Hz), 7.30 (d, 2H,J=7.8 Hz), 7.76 (d, 2H,J=8.4 Hz).

2dD:(KBr, ν/cm-1):3 521, 3 279, 1 741, 1 598, 1 332, 1 160, 1 093, 817, 761, 665.1H NMR (600 MHz, CDCl3),δ= 0.82 (t, 3H,J=6.9 Hz), 1.19 ～ 1.31 (m, 4H), 1.50 ～ 1.63 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 3.58 ～ 3.64 (m, 1H), 4.14 (dd, 1H,J=4.2, 4.2 Hz), 4.25 (dd, 1H,J=6.0, 5.4 Hz), 4.88 (d, 1H,J=8.4 Hz), 7.17 (d, 2H,J=7.8 Hz), 7.40 ～ 7.43 (m, 3H), 7.57 (t, 2H,J=7.5 Hz), 7.73 (d, 2H,J=7.8 Hz), 7.90 (d, 2H,J=7.2 Hz).

以上相關(guān)數(shù)據(jù)與文獻[6-8]數(shù)據(jù)對照,均較吻合

2.2不同氮雜環(huán)丙烷與水合羧酸銅開環(huán)反應(yīng)情況按照上述步驟,氮雜環(huán)丙烷1a～1d分別與水合羧酸銅反應(yīng)生成β-胺基醇酯(85%～99%,見表1).

表1中六元環(huán)或五元環(huán)駢聯(lián)的氮雜環(huán)丙烷1a和1b的開環(huán)反應(yīng)生成反式產(chǎn)物[9];2-烷基氮雜環(huán)丙烷1d和2-芳基氮雜環(huán)丙烷1c在具有較少取代基的碳原子一邊開環(huán),有較高的區(qū)域選擇性(表1,反應(yīng)8～12).值得注意的是1c反應(yīng)得到的產(chǎn)物與其他類似的反應(yīng)得到的產(chǎn)物具有相反的區(qū)域選擇性(表1,反應(yīng)8～9),在其它類似的反應(yīng)中親核試劑主要進攻芐位的碳原子[4-8].此外,從表1可以看出,無論是苯甲酸鹽還是烷基羧酸鹽都能高效的進行開環(huán)反應(yīng).

上述反應(yīng)中,實際參與的反應(yīng)物可能是(n-Bu)4NOCOR3,它來源于溴化四丁基銨和羧酸鹽之間的離子交換. 因為化合物1c與水合羧酸銅在沒有溴化四丁基銨的存在下不能發(fā)生反應(yīng), 然而(n-Bu)4NAc(120%)與化合物1c在沒有Cu(Ac)2·H2O的存在下,回流3 h后得到產(chǎn)物2cA(31%)和3cA (19%)(表1,反應(yīng)9).

2.3金屬離子對反應(yīng)的影響為了更好的理解Cu2+在反應(yīng)中的作用,將化合物1a與多種金屬羧酸鹽進行反應(yīng)(圖2), 結(jié)果如表2所示.

(1)在氬氣的保護下,以干燥后的1,4-二氧六環(huán)作為溶劑,反應(yīng)溫度為回流溫度.(2)化合物1a/金屬羧酸鹽/溴化四丁基銨(摩爾比)= 1/1.5/0.2.(3)通過TLC監(jiān)測及確定反應(yīng)時間.從表2中可以得出兩個結(jié)論:

表1 氮雜環(huán)丙烷與水合羧酸銅在溴化四丁基銨的催化下發(fā)生開環(huán)反應(yīng)的產(chǎn)率

(1)A=Cu(AcO)2·H2O, B=Cu(C2H5COO)2·H2O, C=Cu(n-C5H11COO)2·H2O, D=Cu(PhCOO)2·H2O;(2)產(chǎn)物2和產(chǎn)物3(位置異構(gòu)體)的比例通過核磁共振氫譜測定;(3)通過TLC監(jiān)測及確定反應(yīng)時間.

圖2 化合物1a與多種金屬羧酸鹽反應(yīng)示意圖

表2 化合物1a與多種金屬羧酸鹽反應(yīng)結(jié)果

(1)在氮雜環(huán)丙烷1a與金屬鹽的反應(yīng)中,無水醋酸鉀、水/醋酸鉀(KAc/H2O=1/1)、三水醋酸鈉不是提供Ac-的合適試劑. 因為使用無水醋酸鉀的情況下,由于生成二聚體5而導(dǎo)致2aA產(chǎn)率很低(40%)(表2, 反應(yīng)3)[11];而在水/醋酸鉀(KAc/H2O=1/1)、三水醋酸鈉參與的反應(yīng)中,水開環(huán)的產(chǎn)物4a是主要產(chǎn)物,反應(yīng)得到的目標產(chǎn)物2aA產(chǎn)率很低.(表2,反應(yīng)1和2).

(2) Cu(Ac)2·H2O在開環(huán)反應(yīng)中是很好的反應(yīng)物,因為該反應(yīng)在較短時間得到高產(chǎn)率的2aA,雖然無水醋酸銅也得到高產(chǎn)率的2aA,但是反應(yīng)時間很長(表2, 反應(yīng)4和5).與K+和Na+比較,Cu2+更能有效的促進2aA的生成.這可能是由于陽離子的路易斯酸性強弱導(dǎo)致的差別.

2.4反應(yīng)機理的討論根據(jù)以上實驗討論,該反應(yīng)的機理可能是溴化四丁基銨(TBAF)首先和羧酸鹽發(fā)生離子交換,得到活性較高的 (n-Bu)4NOCOR3,并且羧酸銅的兩個羧酸根都可以與TBAF交換反應(yīng)[(i)和(ii)].Cu2+作為Lewis酸活化氮雜環(huán)丙烷1,然后(n-Bu)4NOCOR3與氮雜環(huán)丙烷1發(fā)生親核開環(huán)反應(yīng),得到陰離子6; 該陰離子從羧酸銅帶入的結(jié)晶水中奪取H+,生成產(chǎn)物2或3(見圖3).

圖3 反應(yīng)機理示意圖

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