結腸靶向劑護腸清毒微丸的制備工藝研究Δ

劉樂洋，孫萍，馬傳江（1.山東中醫藥大學，濟南50000；.山東中醫藥大學附屬醫院，濟南50011）

結腸靶向劑護腸清毒微丸的制備工藝研究Δ

劉樂洋1＊，孫萍2#，馬傳江2（1.山東中醫藥大學，濟南250000；2.山東中醫藥大學附屬醫院，濟南250011）

目的：研究結腸靶向劑護腸清毒微丸的制備工藝。方法：用單因素考察與正交試驗相結合的方法優選護腸清毒微丸的制備工藝，并進行粉體學性質和溶出度考察。結果：制備工藝為采用50%的乙醇與水混合作為黏合劑（用量為75%），擠出轉速（折算成頻率）為20Hz，滾圓轉速（折算為頻率）為20Hz，滾圓時間為4min；制得的丸劑粉體學指標合格，溶出較理想。結論：制備的微丸成球性好，工藝穩定、可行。

擠出滾圓法；護腸清毒微丸；正交試驗；結腸靶向

護腸清毒湯由大黃、赤芍、紫草、黃芩等10味中藥水煎提取而成，經院內臨床實踐證明，具有健脾清腸、化瘀解毒的功效，作用于肝病和腸源性內毒素血癥療效顯著，且對人體肝、腎功能無損害。果膠有較高的藥用價值，除具有抗菌、止血、消腫的作用外，還具有降低腸源性內毒素的作用，且能使果膠降解的果膠酶只存在于結腸中，胃和小腸中存在較少，根據這一特性可輔助結腸定位，有利于藥物釋放[1]。果膠具有水溶性，鈣化后可降低其水溶性[2]。現代研究表明，傳統的煎劑口服后，藥物在到達結腸前就會被吸收進入體循環，無法特異性地作用于病變部位[3]，故一般的緩、控釋制劑技術均不適于該藥的劑型改造。護腸清毒微丸將煎劑進行改造，加入的果膠鈣是較為理想的緩、控釋制劑輔料。本試驗采用擠出滾圓法，對護腸清毒微丸的制備工藝進行優選。

1 儀器與試藥

噴霧干燥機（無錫市前洲干燥機成套設備廠）；擠出-滾圓制丸機（華東理工大學化工機械研究所）；超微粉碎機（濟南倍利粉技術工程有限公司）；78X-2片劑四用測定儀（上海黃海藥檢儀器廠）。

微晶纖維素（MCC，臺灣明臺公司，批號：80920）；無水氯化鈣（天津市博迪化工有限公司，批號：80329014）；芍藥苷對照品（中國食品藥品檢定研究院，批號：110736-200629）；低脂果膠（河南鄭州永康食品廠；批號：090123）；所有藥材均為市售品，經山東中醫藥大學附屬醫院張學順主任藥師鑒定為真品。

2 方法與結果

2.1 藥粉的制備

以水煎煮法提取處方中藥，提取3次，每次2h，合并提取液，濃縮至相對密度為1.03～1.05，經噴霧干燥得藥粉。

2.2 果膠鈣的制備

取低脂果膠500g，充分研磨，緩緩加入2L去離子水，混勻。另取21.71g無水氯化鈣溶于2L去離子水中，緩緩倒入低脂果膠中，攪拌至混合均勻。密封浸潤24h，于40℃干燥48h，至干，超微粉碎，備用。

2.3 微丸的制備

將果膠鈣、藥粉和MCC按一定比例混合（稱為干粉），加入黏合劑制成軟材，經擠出-滾圓機擠出軟材、高速滾圓后得小丸，干燥后即得微丸。

2.4 單因素考察

2.4.1 黏合劑配比的考察 由于中藥復方提取成分復雜，黏性較大，果膠鈣遇水具有溶脹性，根據文獻和經驗，選擇乙醇和水的混合溶液為黏合劑。經試驗，可不加聚乙烯醇等其他黏合劑。筆者分別考察了以30%、50%和70%乙醇作為黏合劑的制丸效果，結果以50%乙醇與水混合后制軟材，軟材黏度適當，丸型圓整度好。

2.4.2 黏合劑用量的考察 黏合劑的用量直接影響微丸的成丸效果，黏合劑過多或過少可直接導致不能均勻擠出軟材。筆者分別考察了55%、65%、75%、85%和95%干粉量的黏合劑，結果以75%用量的黏合劑制得的軟材黏度適當，成丸較好。

2.4.3 藥物比例考察 在成丸較好的情況下，應盡量提高藥物的比例，減少服用劑量。本試驗固定藥粉與果膠鈣比例為1∶1，考察此混合物與MCC的比例。因處方藥物本身具有一定黏性，且果膠鈣具有一定溶脹性，經考察，當比例＞50%時，擠出軟材不暢，因此選擇混合物與MCC比例各為50%。

2.5 正交試驗優選制備工藝

根據單因素考察結果，選擇對制備工藝有明顯影響的擠出轉速（折算為頻率，A）、滾圓轉速（折算為頻率，B）、滾圓時間（C）為考察因素，每個因素選擇3個水平，采用正交試驗優選工藝。以微丸的圓整度（以平面臨界角計）及18～30目之間的微丸得率的綜合指標進行評分（綜合評分＝得率－圓整度×2）。因素水平見表1；正交試驗結果見表2；方差分析結果見表3。

表1 因素水平Tab 1Factors and levels

表2 正交試驗結果Tab 2Results of orthogonal experiment

表3 方差分析結果Tab 3 Results of variance analysis

由表2、表3可知，各因素對制備工藝的影響順序為B＞C＞A，即滾圓轉速＞滾圓時間＞擠出轉速，其中滾圓轉速和滾圓時間對工藝有顯著性影響，而擠出轉速無顯著性影響。最佳制備工藝為A3B2C2，即擠出轉速（折算為頻率）20Hz，滾圓轉速（折算為頻率）20Hz，滾圓時間4min。

2.6 粉體學性質考察

根據優選工藝制備3批護腸清毒微丸，進行粉體學性質考察。

2.6.1 圓整度 以平面臨界角的大小反映微丸的圓整度好壞，平面臨界角越小表明圓整度越好，結果見表4。

2.6.2 休止角 采用固定底槽法測量：由固定大小的圓盒接漏斗漏下來的微球，漏斗中不斷注入微球，直到形成最高的圓錐體。設圓錐體高為H，底面半徑為R，則tanα＝H/R，α即為休止角，結果見表4。

2.6.3 堆密度 稱取18～30目的微丸10g，置于10mL量筒中，從距離桌面2cm處落下，振動至體積不變為止，測定其體積。堆密度＝微丸質量/體積，結果見表4。

2.6.4 脆碎度稱取質量為W1（約10g）的18～30目的微丸適量，置于片劑四用測定儀中，加入4個小球，震蕩5min，取出，過40目篩后稱重（W2），按下式計算脆碎度（F）：F＝（W1－W2）/W1×100%，結果見表4。

2.6.5 得率 將所制得的微丸篩分出18～30目篩，得到的微丸數量的比例記為得率，結果見表4。

表4 護腸清毒微丸粉體學考察結果Tab 4 Micromeritic properties of Huchang qingdu pellets

由表4可知，按正交試驗優選出的工藝條件制得的微丸粉體學指標均滿意，表明所選工藝穩定、可行。

2.7 溶出度考察

精密稱取3批微丸和藥粉制得的膠囊劑（將藥粉以干法制粒制成顆粒，裝入膠囊即可）適量，分別置于pH6.8的1000mL磷酸鹽緩沖液中，水浴溫度為（37±0.5）℃，轉速為100r·min－1，分別于不同時間點吸取溶液，經0.45μm微孔濾膜過濾后測定含量，同時補加同體積同溫度磷酸鹽緩沖液。按2010年版《中國藥典》（一部）項下芍藥苷含量測定方法測定芍藥苷含量，并計算不同時間點的溶出度，繪制溶出曲線。結果，膠囊劑在藥物釋放過程中，起始時藥物溶出較慢，膠囊殼溶破后藥物釋放較快，藥物濃度迅速增大，釋藥不穩定，不利于藥物的吸收利用。而微丸劑型，果膠鈣遇水溶脹，形成骨架結構，40min內釋放藥物達到80%，微丸中藥物溶出穩定，制劑效果較為理想。溶出曲線見圖1。

圖1 芍藥苷的溶出曲線Fig 1Dissolution profiles of paeoniflorin

3 討論

經試驗證明，上述工藝制備的微丸圓整，得率較好，工藝穩定、可行。以中藥提取成分作為主要藥物成分的微丸，在制備時，中藥的性質對微丸的成型具有很大影響，如藥物的黏性、吸水性等。本試驗所用中藥具有一定黏性，手捏即相連，還具有一定的吸濕性，且果膠鈣具有溶脹性，不易擠出，所以主要靠調節黏合劑的比例和用量來控制黏度，因為增加乙醇比例可降低黏性，而增加水用量則提高黏性。

在滾圓過程中，由于升溫、運動等因素會產生一些粉末，這時可在滾圓過程中適當滴加黏合劑，以減少細粉的損失。

溶出度測定中，因膠囊劑是常用劑型，且制法簡單，故選其為對照制劑。

[1] 張亞軍，鄭杭生，徐蓮英.果膠在細菌觸發型結腸定位給

藥制劑中的應用[J].中國醫藥工業雜志，2007，38（7）：533.

[2] 曹 亮，張鈞壽，劉玉峰，等.果膠鈣膠囊結腸定位釋放介質的確定[J].中國藥科大學學報，2002，33（3）：203.

[3] 操和方.中藥劑型存在的問題和改革建議[J].時珍國醫國藥，2004，15（1）：39.

Study on the Preparation Technology of Colon-targeted Huchang Qingdu Pellets

LIU Le-yang（Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Jinan 250000，China）
SUN Ping，MA Chuan-jiang（The Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Jinan 250011，China）

OBJECTIVE：To study the preparation technology of colon-targeted Huchang qingdu pellets.METHODS：The preparation technology of Huchang qingdu pellets was optimized by single factor and orthogonal experiment，and micromeritics property and dissolution rate were investigated.RESULTS：Optimal conditions was adhesive 50%enthonal mined with water，the amount of 75%，extrusion speed（exchanged into frequency）of 20Hz，spheronization speed（exchanged into frequency）of 20Hz and spheronization time of 4min.Prepated pellets had qualifed micromeritics inedex and sound dissolution.CONCLUSION：Prepared pellets are round.And the process is steady and feasible.

Extrusion-spheronization；Huchang qingdu pellets；Orthogonal experiment；Colon-targeted

R284.2；R283.62

A

1001-0408（2012）11-0995-03

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2012.11.14

Δ山東省中醫藥科技發展計劃項目（2007-035）

＊碩士研究生。研究方向：中藥制劑新劑型。E-mail：liuleyang_118@163.com

#通訊作者：副主任藥師，碩士研究生導師。研究方向：藥物新劑型、新技術和中藥制劑質量標準。電話：0531-68617919。E-mail：tsunping@163.com

2011-05-20

2011-08-18）