新型手性Br?nsted酸的合成及其在直接不對稱Mannich反應中的應用

李虎，Pinaki S Bhadury

(貴州大學精細化工研究開發中心，貴州 貴陽 550025)

手性β-氨基酮及其衍生物是重要的手性中間體和手性藥物[1].目前，催化不對稱Mannich反應是制備該類化合物較為有效的方法.其中，手性磷酸作為一種極強的Br?nsted酸能很好地激活亞胺，從而誘導發生相應的不對稱親電加成反應[2-3].近年來，BINOL及其衍生物與金屬形成手性配體廣泛并成功地應用于不對稱催化合成，特別是3，3′-位雜原子取代的BINOL衍生物因制備方法簡單以及在不對稱催化合成中對映體選擇性高而倍受青睞[4-5].在此基礎之上，我們擬篩選出合適的3，3′-位雜原子取代的BINOL類衍生物并探求磷酰化反應條件將其轉化為相應的新型手性磷酸，以期獲得合成方法簡單，產率較高且具有一定催化活性的手性磷酸催化劑.本文中從(R)-BINOL出發，設計并合成了新型(R)-3，3′-雙(二苯次膦酰基)-BINOL衍生的手性磷酸催化劑(3，Scheme 1)，其結構經1H NMR，31P NMR和MS表征.運用該手性催化劑3催化直接不對稱Mannich反應(Scheme 2)，并對不對稱催化反應條件進行了優化.

Scheme 1 手性Br?nsted酸3的合成

Scheme 2 手性Br?nsted酸3催化直接不對稱Mannich反應

1 實驗部分

1.1儀器與試劑JEOL ECX-500 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標)；Agilent 1100型高效液相色譜儀；AD-H柱，Daicel公司[流動相∶y(正己烷)∶y(異丙醇)=4∶1，室溫]；Agilent LC/MSD型液質聯用儀；AutopolⅣ型旋光儀；Sarforius 電子天平；LABOROTA 4000 旋轉蒸發儀(德國Heidolph)；X-4型數字顯示顯微熔點測定儀；GL-2型恒溫加熱磁力攪拌器.所用試劑均為國產分析純、Aldrich試劑.

1.2 合成

1.2.1 (R)-1，1′-聯二萘酚-2，2′-雙(二苯次膦酸酯)(1)的合成 Ar保護，向250 mL圓底燒瓶中加入NaH 0.880 g (22 mmol)的無水THF (35 mL)溶液，冰浴冷卻至0 ℃，攪拌下滴加(R)-BINOL 2.86 g (10 mmo1)的THF (15 mL)溶液，滴畢，反應15 min.緩慢滴加二苯基次磷酰氯4.19 mL (22 mmol)，滴畢，繼續在0 ℃條件下反應15 min，后逐漸升溫至室溫反應3 h.在冰浴條件下，加入60 mL乙醚和60 mL水稀釋并淬滅反應.用乙醚(30 mL×2)萃取，合并有機相，用NaCl溶液洗滌，無水MgSO4干燥，減壓旋蒸除溶劑得淡黃色固體1，6.57 g，產率96%.該粗產品不需純化直接投入下一步反應.(R)-1:31P NMR (200 MHz，CDCl3)δ:33.26 (s，2P).[α]D20=+17.2 (c=1.00，CHCl3). MSm/z:687.2[M+H]+.

1.2.2 (R)-3，3′-雙(二苯次膦酰基)-BINOL(2)的合成 Ar保護，向250 mL圓底燒瓶中加入i-Pr2NH 19.2 mL(137 mmol)的無水THF(50 mL)溶液，低溫冷卻至-40 ℃，攪拌下滴加2.20 mol/L n-BuLi的正己烷溶液(62.3 mL)，滴畢，反應30 min.緩慢滴加(R)-19.33 g (13.6 mmol)的無水THF (80 mL)溶液，滴畢，繼續在-40 ℃條件下反應3.5 h. 在低溫條件下，緩慢加入50 mL乙醚和40 mL食鹽水稀釋并淬滅反應.用1 mol/L HCl將反應液調制pH=1.然后，用乙醚(30 mL×2)萃取，合并有機相，用NaCl溶液洗滌，無水MgSO4干燥，減壓旋蒸除溶劑得淺黃色固體.并經重結晶(甲苯∶正己烷=1∶5)得無色針狀晶體8.58 g，產率92%.(R)-2:31P NMR (200 MHz，CDCl3)δ:39.31 (s，2P).[α]D20=+86.8 (c=1.00，CHCl3). MSm/z:687.2[M+H]+.

1.2.3 (R)-3，3′-雙(二苯次膦酰基)-BINOL磷酸(3)的合成 Ar保護，向裝有(R)-20.34 g (0.5 mmol)的圓底燒瓶中加入1 mL重蒸的吡啶.攪拌至固體完全溶解后，緩慢加入0.8 mL三氯氧磷(1.5～2.0當量)，滴畢，室溫反應3 h.在冰浴條件下，緩慢滴加水(1 mL)淬滅反應，并繼續攪拌30 min.先加入二氯甲烷(30 mL)后加入1 mol/L HCl反相萃取溶液，并重復多次除掉吡啶.無水MgSO4干燥有機相，減壓旋蒸除去溶劑，并經硅膠柱層析純化得白色固體30.32 g，產率86%.(R)-3:mp:212～214 ℃.[α]D20=+163.4 (c=1.00，CHCl3).1H NMR (500 MHz，CDCl3)δ:6.87(s，1H，OH)，7.24～7.26(m，4×H)，7.41～7.84(m，26×H).31P NMR (200 MHz，CDCl3)δ:-1.46，31.82，35.12 (t，3P). MSm/z:749.2[M+H]+.

1.3催化直接不對稱Mannich反應向25 mL圓底燒瓶中加入苯胺36.6 μL(0.4 mmol)，對硝基苯甲醛66.0 mg(0.44 mmol)，(R)-30.015 g(0.02 mmol)，甲苯5 mL.攪拌30 min后，將反應體系降溫至0 ℃，并加入環己酮0.4 mL(4 mmol)，繼續在0 ℃條件下攪拌36 h直至反應完全.減壓旋蒸除去溶劑，并經硅膠柱層析(石油醚∶乙酸乙酯=8∶1)純化得白色固體4，目標化合物結構表征數據與文獻[2]報道一致.

2 結果與討論

2.1手性Br?nsted酸催化劑的合成在已報道文獻[5-6]的基礎之上，進行了合成條件的探索和優化，篩選出反應條件溫和(合成催化劑關鍵步驟所需最低溫度為-40 ℃，文獻報道為-78 ℃),操作、后處理方法簡單(3步反應一天內即可完成),產率較高(3步反應產率均高于80%),快速的初步結構鑒定方法(通過31P NMR的出峰數、峰面積、化學位移及出峰清晰度可大致判斷目標產物所接P原子的位置及其純度);并最終合成出3，3′-位雜原子取代的新型手性Br?nsted酸催化劑，(R)-3，3′-雙(二苯次膦酰基)-BINOL衍生的手性磷酸催化劑3.

2.2 催化直接不對稱Mannich反應的條件優化

2.2.1 催化劑用量對直接不對稱Mannich反應的影響 以甲苯為溶劑，在n(4-nitrobenzaldehyde)∶n(cyclohexanone)∶n(aniline)=1∶10∶1.1的條件下，于0 ℃下反應60 h，考察催化劑3用量對直接不對稱Mannich反應的影響，結果見表1的entry 1～entry 3.從中可見，隨著3用量的增加，4的產率先有明顯的增加(從74%升至89%)，然后略有下降(82%)；對映選擇性測則隨著3用量的增加不斷上升，從12.3%ee升至33.5%ee.綜合考慮，選擇3用量為 0.02 mmol.

2.2.2 反應溫度對直接不對稱Mannich反應的影響 以3(0.02 mmol)為催化劑，其余反應條件同2.2.1，考察反應溫度對直接不對稱Mannich反應的影響，結果見表1 entry 2，entry 4～entry 5.從中可見，于0 ℃反應時，4的產率(89%)和對映選擇性(32%)較佳.最佳的反應溫度為0 ℃.

2.2.3 反應時間對直接不對稱Mannich反應的影響 以3(0.02 mmol)為催化劑，于0 ℃反應，其余反應條件同2.2.1，考察反應時間對直接不對稱Mannich反應的影響，結果見表1中entry 2，entry 6～entry 8.從此實驗數據中可以看出，反應時間從24 h增加36 h，4的產率先從76%升至87%，對映選擇性明顯增加，ee值從18.4%升至38%，說明延長反應時間有利于反應；從48 h到60 h (entry 2，entry 8)，產率沒多大變化，但是ee值略有下降，說明可能有部分外消旋化.本反應選擇反應時間為36 h.

表1 反應條件對直接不對稱Mannich反應的影響a

a：reaction condition∶n(4-nitrobenzaldehyde)∶n(cyclohexanone)∶n(aniline)∶n(3)=1∶10∶1.1∶0. 2.b：determined by HPLC on a chiralcel AD-H column.c：the absolute configuration was assigned by comparing HPLC elution order with known literature data[2].d：determined by1H NMR.

綜上所述，最佳直接不對稱Mannich反應的條件為：以甲苯為溶劑，0.02 mmol 用量的3為催化劑，于0 ℃反應36 h.在此條件下，4的收率為87%，38%ee，69/31dr.與已報道文獻[2-3]相比，該方法將一種較易合成的手性Br?nsted酸作為催化劑應用于催化直接不對稱Mannich反應并獲得了較高的收率.

3 結論

經簡單的3步反應合成了一種新型的手性Br?nsted酸催化劑，并將其應用于催化直接不對稱Mannich反應獲得了較高的收率和一定的對映選擇性.

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