沙利度胺聯合司坦唑醇和維A酸治療低危骨髓增生異常綜合征

李波 竇芳

骨髓增生異常綜合征(myelodysplastiesyndromes，MDS)是一組在遺傳學、生物學及臨床特征各異的造血干細胞克隆性疾病，常表現為貧血、白細胞減少或全血細胞減少，骨髓一系或多系病態造血，并可轉變為急性白血病。對MDS至今尚無療效很好的治療方法。本研究對21例低危MDS患者在使用司坦唑醇(康力龍)和維A酸基礎上加用沙利度胺，取得了一定的療效，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2006年8月至2011年6月我科診治MDS患者41例，其中難治性貧血(RA)29例，難治性貧血伴有環狀鐵粒幼細胞(RARS)12例，按國內血液病診斷及療效標準［1］。根據MDS的WHO分型預后積分系統(WPSS)標準及危險度分組全部屬于低危MDS。將其隨機分為:A組20例，男12例，女8例，年齡30～74歲，B組21例，男12例，女9例，年齡31～75歲。

1.2 治療方法 A組:康力龍2 mg，3次/d，口服;維A酸10 mg，3次/d，口服。B組:除了同劑量同方法使用上述兩種藥物外，加服沙利度胺，第1周100 mg/d，如無嚴重不良反應，每周增加50 mg，直至每日服用量達200 mg。治療6個月后作療效評定。

1.3 觀察指標 所有病例用藥前檢查血常規、骨髓涂片和肝腎功能。用藥后，每周查血常規，記錄血紅蛋白(Hb)于服藥后增加達30 g/L以上的天數。患者Hb＜60 g/L且頭暈、乏力和心悸等貧血癥狀嚴重者，每1～4周輸注紅細胞，統計兩組在治療后的6個月中的紅細胞輸注量。觀察藥物不良反應。

1.4 療效評定 按張之南等［1］《血液病診斷及療標準》分為完全緩解、部分緩解、進步、無效。以完全緩解、部分緩解和進步合計總有效率。

1.5 統計學方法 應用SPSS 13.0統計軟件處理數據。計量資料以均數±標準差(±s)表示，組間比較采用成組設計的t檢驗;組間臨床療效比較采用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 B組臨床療效優于A組(P＜0.05)，見表1。

2.2 Hb增加＞30 g/L時間及輸注紅細胞量 B組Hb增加＞30 g/L時間及輸注紅細胞量均小于A組(P＜0.01)，見表2。

表1 兩組臨床療效比較(例，%)

表2 兩組Hb增加＞30 g/L時間及輸注紅細胞量比較(±s)

表2 兩組Hb增加＞30 g/L時間及輸注紅細胞量比較(±s)

2.3 不良反應 B組出現便秘10例，嗜睡9例，水腫4例，全身皮疹3例。兩組發生肝功能損害各2例，主要是丙氨酸轉氨酶升高，于用藥1個月后出現，即刻停用康力龍，并予保肝治療后均恢復。A組有6例、B組有4例有唇干和皸裂，考慮為維A酸所致。無一例出現靜脈血栓和末梢神經炎。

3 討論

MDS是一組起源于骨髓造血干細胞或祖細胞的惡性克隆性疾病，研究認為，MDS骨髓的單核細胞可合成和分泌腫瘤壞死因子 α(TNF-α)和血管內皮生長因子(VEGF)［2］，TNF-α在調節細胞凋亡方面扮演著重要的角色，而MDS患者的VEGF水平增高與疾病的進展和預后有著密切的關系［3］。對于早期低危的MDS患者的治療宜扶持正常克隆，減少骨髓細胞凋亡，而對于高危MDS患者應抑制VEGF，減少腫瘤血管新生，防止其發展為急性白血病。沙利度胺是一種免疫抑制劑，具有免疫調節作用，可抑制T細胞克隆性增殖;具有抗細胞因子作用，抑制TNF-α及其他抑制造血的生長因子生成;同時還有抗新生血管生成作用［4］，因此將其應用于造血系統惡性腫瘤及其他實體瘤，有較好的效果，已經在多發性骨髓瘤的治療中顯示出較好的療效，近年來已用于 MDS、白血病的治療［5-6］。

本研究采用每日100～200 mg的沙利度胺治療21例MDS，15 例有效，總有效率 71.4%，與文獻報道相似［5］。Strupp等［6］每日用500 mg沙利度胺治療34例 MDS，19例有效，有效率56%。沙利度胺對于那些依賴紅細胞輸注的MDS的患者療效明顯。本研究所有患者均為低危MDS患者，使用沙利度胺的B組取得了良好的療效。因此認為沙利度胺在治療低危MDS時，一方面主要是通過抑制TNF-α而減少了低危MDS患者骨髓細胞的高凋亡，維持正常的造血功能，另一方面又能對抗VEGF，減少MDS的血管新生，抑制其異常克隆，阻止低危MDS進一步向高危MDS或白血病發展。盡管有人認為VEGF在高危MDS的表達明顯高于低危MDS［2］，但是Bellamy等［3］檢測了8例骨髓增生異常綜合征難治性貧血(MDS-RA)的VEGF及其受體，結果8例均有表達。因此沙利度胺在治療低危MDS的患者時仍然有發揮抗VEGF和抑制血管新生的作用。以往對于MDS-RA通常使用雄激素、維A酸等以刺激骨髓正常干細胞增殖，誘導細胞分化成熟，有報道其總有效率僅36.5%［7］。本研究A組使用上述治療，總有效率為40%，與此接近。加用沙利度胺是在雄激素和維A酸刺激正常干細胞增殖的同時，增加了其減少細胞凋亡和抑制血管內皮新生作用，使得低危MDS患者骨髓的正常干細胞得到提升，從而達到維持正常的造血功能的目的，加用沙利度胺后療效有明顯提高，說明3種藥物聯合應用，可通過不同的作用機制發揮協同作用。因此，B組取得了71.4%的總有效率，與A組比較差異有統計學意義(P＜0.05)。另外，治療有效的患者Hb增加＞30 g/L所需的時間B組少于A組(P＜0.01)。本研究觀察了兩組的紅細胞輸注量，結果B組患者的平均輸注量明顯少于A組(P＜0.01)。

沙利度胺的不良反應主要有嗜睡、便秘、下肢水腫。但這些不良反應所有患者均能耐受，4例下肢水腫者因無明顯不適而未處理。總之，本研究采用沙利度胺治療低危MDS療效十分明確，尤其對那些依賴紅細胞輸注的MDS的患者療效明顯，提高了治療的緩解率和總有效率，這為患者的治療提供了一種較好的方法。可作為治療低危MDS首選的單一或聯合用藥，該藥無嚴重不良反應，使用方便，值得在臨床上使用。

［1］張之南.血液病診斷及療效標準．第3版.北京:科技出版社，2007:232-235．

［2］宋強，張茂宏，李麗珍，等.骨髓增生異常綜合征及急性髓系白血病患者血清中血管內皮生長因子水平的檢測．中華血液學雜志，2004，25(1):46-47．

［3］Bellamy WT，Richter L，Siqani D，et al.Vascular endothelialcell growth factor is an autocrine promoter of abnormal localized immature myeloid precursors and leukemia progenitor formation in myelodysplastie syndromes．Blood，2001，97(5):1427-1434．

［4］Raza A，Meyer P，Dutt D，et al.Thalidomide produces transfusion independence in long-standing refractory anemiasof patients with myelodyspiatic syndromes．Blood，2001，98(4):958-965．

［5］徐澤鋒，李春，張莉，等.環孢素A單獨或聯合沙利度胺治療骨髓增生異常綜合征．中國實用內科雜志，2006，26(20):1610-1612．

［6］Strupp C，Germing U，Aivado M，et al.Thalidomide for thetreatment of patients with myelodysplastic syndromes．Leukemia，2002，16(1):1-6．

［7］管梅，陳書長，李蓉生，等.雄激素聯合小劑量全反式維甲酸治療骨髓增生異常綜合征．中國實驗血液學雜志，2004，12(6):774-778．