三維適形放療聯(lián)合替吉奧治療42例局部復(fù)發(fā)直腸癌的臨床觀察

翁成蔭 劉國龍 關(guān)明媚 李寶秀 伍勇 曹小飛

外科手術(shù)治療是直腸癌根治的主要手段，直腸癌經(jīng)單純根治手術(shù)治療后有較高的復(fù)發(fā)率，文獻(xiàn)報道在25%～30%左右，其中T3或T4期患者的術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá)45%～65%［1］。目前采用放療和化療在內(nèi)的綜合治療已成為治療局部復(fù)發(fā)直腸癌的重要方法，但是聯(lián)合不同的化療藥物，對于在毒副反應(yīng)可耐受范圍提高療效是重要的研究課題，對于這些問題目前很多報道。為此，我科應(yīng)用三維適形放療聯(lián)合替吉奧化療治療局部復(fù)發(fā)直腸癌，并進(jìn)行近期療效觀察，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 于2008年7月1日至2011年6月30日期間，我院共收治了不能手術(shù)或拒絕手術(shù)的42例局部復(fù)發(fā)直腸癌患者，所有患者均有病理學(xué)證實，其中男28例，女14例。年齡47～78歲，中位年齡58歲。KPS評分 ≥70分，所有患者無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，肝腎功能、心電圖、血常規(guī)均正常，既往未接受過盆腔放療。

1.2 治療方法 所有患者均接受3周期同期放化療治療，即在放療開始的第1天同時開始接受全身化療。

1.2.1 放射治療 三維適形放療技術(shù)(32 dimensional conformal radiationtherapy，3 dCRT)設(shè)體表標(biāo)記后CT定位掃描(5 mm無間隔)，將定位CT重建圖像輸入三維治療計劃系統(tǒng)，采用三維適形治療計劃系統(tǒng)設(shè)計放射治療計劃。靶區(qū)定義:按照國際輻射單位和測量委員會規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)定義。腫瘤區(qū)(GTV):根據(jù)增強(qiáng) CT掃描顯示的腫區(qū) (包括原發(fā)灶和腫大淋巴結(jié));臨床靶區(qū)1(CTV1):在GTV基礎(chǔ)上外擴(kuò)1 cm;臨床靶區(qū)2(CTV2):包括 GT V及直腸周圍系膜區(qū)、骶前區(qū)、髂內(nèi)血管周圍淋巴引流區(qū)及骶3上緣以上的髂外和部分髂總血管周圍的淋巴引流區(qū)。照射劑量要求:95%的等劑量線包繞95%的靶體積。照射劑量:CT V1:DT64～66 Gy/32～33 F，CTV2:DT46～50 Gy/23～25 F。計劃靶區(qū)(PTV)有 CTV外放1～1.5 cm。采用多頁光柵技術(shù)，用4～6個野進(jìn)行三維適形放療。分割劑量2 Gy，5次/周，采用醫(yī)科達(dá)直線加速器6 mV2 X線。

1.2.2 化學(xué)治療同期接受替吉奧口服化療，(40～60)mg/(m2·d)，2次/d，連服3周，休1周，共2周期。放療結(jié)束后1個月復(fù)查腹盆腔CT以評價近期療效，在治療過程中每周對患者治療相關(guān)的毒副反應(yīng)、局部疼痛癥狀及患者的全身狀況加以評估記錄。

1.3 評價標(biāo)準(zhǔn) 腫瘤的近期療效根據(jù) REC IST對實體瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價;患者的全身情況采用KPS的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評分，治療前后 KPS值增加10分以上 (包括10分)為好轉(zhuǎn)，降低10分以上(包括10分)為惡化，之間為無變化;不良反應(yīng)按WHO標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ級。放化療期間每周查血常規(guī)1次，每周期化療前后查肝腎功，心電圖。療程結(jié)束后每1個月隨訪1次，復(fù)查血生化、CT、MRI、B超、胸片等觀察腫瘤局部控制和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況。全組患者完成該階段治療后，根據(jù)個體情況繼續(xù)進(jìn)行后繼的手術(shù)、化療或者支持治療。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件分析;疼痛采用口述法加以評估，級別下降≥1級為緩解，增加≥1級為加劇，之間為無變化。

2 結(jié)果

2.1 治療依從性 42例患者在治療過程出現(xiàn)的毒副反應(yīng)經(jīng)過補(bǔ)液支持及對癥處理后均可恢復(fù)或好轉(zhuǎn)，全部順利完成整個治療療程，并收集了完整的臨床資料進(jìn)行相關(guān)評估。

2.2 近期療效 治療結(jié)束后的近期療效評價:完全緩解(CR)4例(9.5%)，部分緩解 (PR)25例 (59.5%)，穩(wěn)定(SD)7例 (16.7%)，進(jìn)展 PD 0例 (0%)，總有效率 (CR+PR)69%。治療后患者的一般情況:好轉(zhuǎn)32例 (76.2%)，無變化8例 (19%)，惡化2例 (4.8%)。整組患者中有15例具有明顯的骶尾部疼痛癥狀，治療結(jié)束后15例患者的局部疼痛癥狀均有明顯緩解，其疼痛緩解率為×100%。

2.3 治療相關(guān)的毒副反應(yīng) 本觀察組主要毒副反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少、消化道反應(yīng)、及末梢神經(jīng)毒性，以Ⅰ～Ⅱ度為主，Ⅲ～Ⅳ度少見。僅出現(xiàn)2例Ⅳ中性粒細(xì)胞減少，經(jīng)過處理后恢復(fù)正常治療.全組中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為66.7%，惡心嘔吐發(fā)生率為45.2%，腹瀉發(fā)生率為28.6%，末梢神經(jīng)毒性發(fā)生率為26.2%。口腔潰瘍、肝腎功能損害、靜脈炎、皮疹、脫發(fā)等發(fā)生率很低。詳見表1。

表1 全組患者治療相關(guān)的毒副反應(yīng)(例，%)

3 討論

直腸癌是常見的惡性腫瘤，以外科手術(shù)為主的綜合治療已成為治療標(biāo)準(zhǔn)，放療、化療以及生物靶向治療在中晚期腫瘤發(fā)揮越來越重要作用。目前采用放療和化療在內(nèi)的綜合治療已成為提高局部晚期直腸癌的重要方法。直腸癌經(jīng)單純根治手術(shù)治療后有較高的復(fù)發(fā)率，文獻(xiàn)報道在25%～30%左右，其中13或T4期患者的術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá)45%～65%［1］，而局部復(fù)發(fā)致死約占5年死亡患者的50%［2］。對于術(shù)后復(fù)發(fā)的直腸癌，放療不失為一種大多數(shù)患者能接受的主要治療手段。但由于首次手術(shù)使復(fù)發(fā)病灶內(nèi)腫瘤乏氧細(xì)胞增多，會使放療對復(fù)發(fā)病灶的治療作用降低。因此，采取積極的放化綜合治療模式，才有可能取得更滿意的效果。但是聯(lián)合不同的化療藥物，對于在毒副反應(yīng)可耐受范圍提高療效是重要的研究內(nèi)容。替吉奧膠囊是新一代氟尿嘧啶類藥物，以替加氟為藥物主體，加入生化調(diào)節(jié)劑吉美嘧啶、奧替拉西鉀組成的復(fù)方制劑。在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-Fu而發(fā)揮其抗腫瘤活性，在腫瘤組織內(nèi)維持較高濃度，口服吸收好，具有良好的生物利用度，化療指數(shù)為5-Fu的2倍，毒性僅為5-Fu的1/7～1/4。吉美嘧啶增強(qiáng)了抗腫瘤作用，有助于長時間維持血漿中和腫瘤組織中5-Fu的有效濃度，取得與5-Fu持續(xù)靜脈輸注類似的療效。奧替拉西鉀主要對消化道內(nèi)分布的乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶有選擇性拮抗作用，降低5-Fu的消化道毒性。替吉奧膠囊給藥方便，口服依然有良好的生物利用度，安全性好，可減少深靜脈置管引發(fā)的血栓風(fēng)險，提高患者的生活質(zhì)量［3］。目前放療設(shè)備發(fā)展迅速，作為精確放療的3 dCRT也已在臨床上廣泛應(yīng)用。三維適形放療是具有高度精確性和可重復(fù)性的精確放療，將射線精確集中病灶，周圍正常組織和器官僅受到可以耐受的小劑量照射，而病灶可得到根治量的照射，提高了局部控制率，減少了正常組織并發(fā)癥，臨床結(jié)果證實了三維適形放療較常規(guī)二維放療具有優(yōu)越性［4，5］，3 dCRT的應(yīng)用可進(jìn)一步提高同期放化療的療效以及治療依從性。

本組采用三維適形放療聯(lián)合替吉奧口服化療治療局部復(fù)發(fā)直腸癌患者近期療效好，近期總有效率 (CR+PR)達(dá)69%，與國內(nèi)劉欣紅等［6］報道的70%總有效率相近。該方案的治療依從性高，無患者因無法耐受的毒副反應(yīng)而終止治療。三維適形放療結(jié)合替吉奧口服化療治療局部復(fù)發(fā)直腸癌的相關(guān)毒副反應(yīng)主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞的減少、惡心嘔吐反應(yīng)、腹瀉、本組患者中性粒細(xì)胞的減少、惡心嘔吐反應(yīng)、腹瀉發(fā)生率分別為15.8%、15.8%和7.9%，與國內(nèi)外多個臨床試驗結(jié)果相似［7，8］。

替吉奧口服化療是目前對結(jié)直腸癌比較有效的化療藥物，可以殺滅亞臨床轉(zhuǎn)移灶，治療局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，同時對放療有協(xié)同和增敏的作用，不良反應(yīng)可耐受，且給藥方便。三維適形放療結(jié)合替吉奧化療可進(jìn)一步提高局部復(fù)發(fā)直腸癌近期療效，其治療毒副作用可耐受，安全性好，是一種有效的臨床治療方法，可供臨床選擇應(yīng)用。

［1］Quirke P，Steele R，Monson J，et al.Effect of the p lane of surgery achieved on local recurrence in patients with operable rectal cancer:a prospective study using data from the MRC CR07 and NCI C2 CTG C016 randomised clinical trial.Lancet，2009，373(9666):821-827.

［2］Temple WJ，Saettler EB.Locally recurrent rectal cancer:role of composite resection of extensive pelvic tumors witll strategies for minimizing risk of recurrence.Surg Oncol，2000，73:47-58.

［3］馬培奇.抗腫瘤新藥替吉奧鉀研究進(jìn)展.中國醫(yī)藥導(dǎo)刊，2007，9(6):499-502.

［4］胡逸民.腫瘤放射治療技術(shù).北京 北京醫(yī)科大學(xué) 中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，1999:98.

［5］BelA Herk MV Lebesque TV.Target margins for random geometrical treament uncertainties in conformal radiotherapy.Med Phys，1996，23:1537.

［6］劉欣紅，李為路.三維適形放療同步替吉奧化療治療術(shù)后復(fù)發(fā)直腸癌的療效觀察.中華腫瘤雜志，2011，33(4):299-301.

［7］劉宏宇.化療配合三維適形放療治療晚期直腸癌近期觀察.中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2008，5(25):49-51.

［8］朱雅群，張軍寧，王彬，等.三維適形放療聯(lián)合卡培他濱治療局部晚期(不可手術(shù))直腸癌.蘇州大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版).2010，30(1):121-122.