臨床藥師對1例伏立康唑致肝損害的腦血管病患者的藥學監護

閻維維，張永莉（天津市環湖醫院藥劑科，天津 300060）

臨床藥師對1例伏立康唑致肝損害的腦血管病患者的藥學監護

閻維維＊，張永莉（天津市環湖醫院藥劑科，天津 300060）

目的：通過干預藥物治療方案，探討臨床藥師在藥物治療中的作用。方法：就發生的1例藥源性肝損害的診治及用藥方案，排查可能引起急性肝損害的藥物，向醫師建議停用伏立康唑并給予保肝藥。結果：醫師采納臨床藥師建議，患者停用該藥并進行保肝治療后，肝酶恢復正常。結論：臨床藥師參與臨床藥學工作，及時對患者進行藥學監護，能有效減少藥品不良反應的發生，促進疾病轉歸。

急性肝損害；伏立康唑；臨床藥師；藥學監護

伏立康唑為新型的三唑類抗真菌藥，主要用于治療侵襲性曲霉病、對氟康唑耐藥的嚴重侵襲性念珠菌感染（包括克魯斯念珠菌）以及由足放線菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴重真菌感染。國內文獻分析表明其不良反應發生率約為30%，其中肝損害約占20%[1]。作為臨床藥師，筆者參與了重癥監護病房（ICU）中1例老年患者使用伏立康唑致急性肝損害的治療過程，適時提出干預意見并參與給藥方案制訂等藥學監護措施，從而使藥物性肝損害得到相應處理，避免了進一步損害。表明有效的藥學監護能為ICU患者制訂個體化的用藥方案，協助醫師提高藥物治療的安全性和有效性，改善預后，提高患者的生存質量和降低病死率，現報道如下。

1 病例基本情況

患者，男性，65歲，入院前無明顯誘因突發暈厥，數分鐘后清醒，暈厥時無惡心、嘔吐，無四肢抽搐，磁共振成像（MRI）示前顱窩底占位，為求進一步治療，入我院治療。既往高血壓病史5年，具體服藥不詳，否認糖尿病、冠心病及肝病病史，無藥物過敏史。

入院查體：心率6次/min，血壓163/85mmHg（1mmHg＝133.322Pa），體溫37℃，呼吸19次/min。患者神志清楚，言語流暢，雙側瞳孔等大等圓，D＝2mm，光反射（+），雙眼活動自如，未見眼震，雙側鼻唇溝對稱，口角不偏，伸舌居中，聽力正常，四肢肌力5級，肌張力正常，病理征（－），感覺共濟未見異常。

實驗室檢查：血常規：紅細胞（RBC）4.01×1012·L－1，血紅蛋白130g·L－1，白細胞（WBC）7.42×109·L－1，中性粒細胞百分比（N%）65.4%，淋巴細胞百分比（L%）29%；血生化：天冬氨酸氨基轉移酶（AST）12U·L－1，丙氨酸氨基轉移酶（ALT）8U·L－1，總蛋白67.6g·L－1，白蛋白37.8g·L－1。入院診斷：（1）前顱窩底占位；（2）高血壓；（3）肺部感染。

患者于5月19日入院，5月24日全麻下行開顱探查術，次日患者血氧飽和度低，呼吸淺而快，胸CT示雙肺斑片陰影，轉入ICU繼續治療，予機械通氣、抗感染、補液、營養及對癥支持治療。6月5日WBC 16.11×109·L－1，體溫38.3℃，依據患者的痰培養回報應用美羅培南抗感染治療。6月17日后患者體溫下降，WBC 7.35×109·L－1，繼續抗感染治療。6月27日患者WBC 21.92×109·L－1，雙肺呼吸音粗，雙下肺濕音；胸CT示雙肺出現結節狀陰影伴空洞，考慮霉菌性炎癥；1，3-β-D葡聚糖為44.24pg·mL－1，因此考慮患者肺炎，不除外曲霉菌感染，經驗性加用伏立康唑200mg，ivgtt，q12h。

2 用藥方案的調整和藥學監護

2.1 藥學監護點1：停用伏立康唑

患者于6月20日檢測ALT 34U·L－1，AST 29U·L－1。治療1個月后胸CT示雙肺霉菌性炎癥好轉，但患者肝酶升高接近正常值10倍。臨床藥師對其中可能造成肝損害的藥物進行分析，排查可能引起急性肝損害的藥物，7月28日向醫師建議停用伏立康唑，經治醫師采納藥師建議，停用伏立康唑，繼續支持對癥治療。8月16日，患者ALT 24U·L－1，AST 12U·L－1。 患者服藥前后ALT和AST變化情況見表1。

表1 患者服用伏立康唑前后ALT和AST變化情況Tab 1 Levels ofALT andAST of patients after taking fluconazole

2.2 藥學監護點2：保肝藥物的選擇

本例患者老年體弱，病情較重，在轉入ICU抗感染治療20余日后出現真菌感染，遂給予伏立康唑靜脈滴注。患者應用1周，肝酶出現上升趨勢，但感染癥狀有所好轉，白細胞逐漸下降，臨床藥師制訂給藥方案，建議給予患者保肝藥硫普羅寧。動物實驗表明硫普羅寧對急性肝損傷模型中血清AST、ALT升高有降低作用，對慢性肝損傷模型引起的甘油三酯的蓄積有抑制作用；可以促進肝糖原合成，抑制膽固醇增高，有利于血清白蛋白/球蛋白比值回升。調整用藥后臨床藥師全程監護，避免應用主要經肝代謝或可導致肝損害的藥物。治療1個月后患者肝酶進行性升高，臨床藥師建議醫師依據患者臨床癥狀調換藥物或更改劑量。2周后該患者肝酶恢復至正常值。

2.3 藥學監護點3：抑酸劑的選擇及用量調整

患者肺部感染引起應激性潰瘍，給予抑酸劑奧美拉唑注射液40mg，ivgtt，bid對癥治療。臨床藥師依據《急性非靜脈曲張性上消化道出血診治指南》，考慮初始治療方案用藥量不足。調整后治療方案為 80mg，ivgtt，負荷劑量后8mg·h－1靜脈泵入，72h后上消化道出血穩定，改為40mg，ivgtt。隨著患者肺部感染再次加重，考慮霉菌性炎癥，不除外曲霉菌感染，經驗性加用伏立康唑200mg，ivgtt，q12h。但奧美拉唑主要作用于肝細胞色素P450酶系CYP2C19和CYP3A4，也是該酶抑制劑；同時伏立康唑既是該酶底物又是抑制劑，二者可能發生相互作用，將奧美拉唑更換為泮托拉唑，泮托拉唑對肝細胞色素P450酶系親和力低，藥物相互作用較少。

2.4 藥學監護點4：醒腦靜注射液可能引發不良反應的防治

患者轉入ICU后，感染加重，出現神志不清，給予醒腦靜30mL，ivgtt，qd，起醒腦開竅作用。該藥為純中藥制劑，所含成分較為復雜。查閱文獻[2]，該藥的不良反應以變態反應較為常見。其處方組成為麝香、梔子、郁金、冰片，處方中的中藥大分子的蛋白質、脂肪酸等物質可作為抗原物質進入體內刺激免疫系統而導致變態反應，嚴重者可能發生過敏性休克。醒腦靜注射液說明書規定的劑量為10～20mL/次，用5%～10%葡萄糖250～500mL稀釋后使用靜脈滴注。該病例使用30mL藥物溶于250mL溶媒中，劑量偏大，藥物濃度偏高，可能誘發不良反應，因此藥師建議將劑量調整為20mL，同時密切觀察輸注過程中可能出現的不良反應。

2.5 藥學監護點5：患者水電解質的平衡

患者入院血生化示：鉀2.7mmol·L－1，鈉130mmol·L－1，血鉀、血鈉偏低，給予患者氯化鉀1.5g，ivgtt，qd和枸櫞酸鉀2.92g，po，bid補鉀，食鹽1g，po，tid補鈉對癥處理，繼續檢測電解質。經積極治療，患者血鉀、血鈉達正常值。在腦血管病治療中，不僅要注意疾病本身的治療，還要注意電解質紊亂的治療，對病情及時分析，選擇有效的治療方案。低鈉血癥補鈉應根據低鈉血癥的嚴重程度和患者靜脈輸注耐受力而定，單獨或聯合靜脈輸注等滲鹽水或高滲鹽水及口服鈉鹽水，在糾正低鈉血癥時，應避免血鈉提升過快而導致腦橋中央髓鞘溶解癥（Central pontine myelinolysis，CPM）[3]。低鉀血癥補鉀常用鉀鹽有KCl、K3PO4、KHCO3及枸櫞酸鉀。中樞性疾病導致電解質紊亂，經一般補充電解質效果不佳時，可應用激素，但應逐漸減停，不可突然停藥。

3 論

ICU患者是侵襲性真菌感染（Invasive fungal infections，IFI）的高發人群，且IFI正成為導致ICU患者死亡的重要病因之一。在過去的幾十年中ICU患者IFI的發病率不斷升高，約占醫院獲得性感染的8%～15%。以念珠菌為主的酵母樣真菌和以曲霉為主的絲狀真菌是IFI最常見的病原菌，分別占91.4%和5.9%[4]。盡管ICU患者侵襲性曲霉感染發生率低，但其病死率高。IFI的診斷一般由危險（宿主）因素、臨床特征、微生物學檢查、組織病理學4部分組成。危險因素包括老年（大于65歲）、營養不良、肝硬化、胰腺炎、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、腎功能不全、嚴重燒傷/創傷伴皮膚缺損、腸功能減退或腸麻痹等基礎情況。臨床特征存在相應部位感染的特殊影像學改變的證據，如侵襲性肺曲霉感染（IPA）的影像學特征包括：早期胸膜下密度增高的結節實變影、光暈征（Halo sign）、新月形空氣征（Air-crescent sign）、實變區域內出現空腔等[5]。次要特征：滿足可疑感染部位的相應癥狀、體征，如近期有呼吸道感染癥狀或體征加重的表現（咳嗽、咳痰、胸痛、咯血、呼吸困難、肺內濕音等）；呼吸道分泌物檢查提示有感染或影像學出現新的、非上述典型的肺部浸潤影。微生物學檢查包括血液標本半乳甘露聚糖抗原（GM）或β-1，3-D-葡聚糖（G 試驗）檢測[6，7]。

目前臨床上抗真菌藥物主要有三唑類（如伊曲康唑）、多烯類（如兩性霉素B）和棘白菌類（如卡泊芬凈），但其毒副作用大，限制了其在臨床的應用[8]。伏立康唑是在氟康唑的結構基礎上合成的一種新型三唑類廣譜抗真菌藥，作用機制是通過競爭性抑制真菌羊毛甾醇14α-去甲基化酶（P45014DM），使細胞膜重要組成成分麥角甾醇的生物合成受阻，同時使羊毛甾醇累積，而發揮抗真菌作用[1，9]。美國傳染病協會2009年念珠菌感染指南推薦伏立康唑用于治療對氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴重侵襲性感染，此外伏立康唑還用于侵襲性曲菌病、足放線菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴重感染以及免疫缺陷患者的進行性、可能威脅生命的感染[10]。本藥主要經肝臟代謝，約2%以原型從腎排出。文獻報道不良反應為胃腸道反應、視覺異常、發熱、皮疹、肝酶增高及血小板減少等[11]。

伏立康唑主要經肝臟細胞色素P450同工酶代謝，同時也是該酶的抑制劑。一方面，伏立康唑與相同同工酶抑制劑同時應用，可能會引起伏立康唑血藥濃度蓄積、毒性加大；另一方面，也可能與患者本身為肝藥酶的弱代謝型導致伏立康唑血藥濃度升高、毒性加大有關[5]。

由于個體的藥物代謝途徑和速度的差異，特別是P450藥酶活力變異、解毒機制差異等，使某些個體易發生肝損害。遺傳基因、年齡、性別、營養狀況與其他藥物的相互作用及環境因素，均是藥物性肝損害的個體易感因素，這些因素均可影響肝臟對藥物的轉化和解毒。因此老年用藥時，應遵循低劑量、短療程原則，注意監測血藥濃度，定期檢測肝功能。

ICU收治的患者具有病情危重、變化快、免疫功能低下，且侵入性檢查、治療較多等特點。臨床藥師通過查房，近距離接觸患者，及時了解病情變化，根據自身具備的藥物治療知識，對臨床醫師不合理用藥給予了干預和指導。重癥患者生理病理狀態不同，藥物的代謝與健康人以及一般患者明顯不同，因此給藥方案不同于一般常規方案。需要臨床藥師結合患者的個體情況如肝腎功能等進行用藥干預并進行藥學監護。在此病例中，臨床藥師根據患者的疾病狀態對其中可能造成肝損害的藥物進行分析，排查可能引起急性肝損害的藥物，建議停用伏立康唑，同時制訂個體化給藥方案，給予患者保肝藥硫普羅寧，從而使藥物性肝損害得到相應處理，避免進一步損害，促進疾病轉歸。

通過這例病例，臨床藥師有針對地進行了全程藥學服務[12]，重點進行患者的用藥指導及藥物不良反應的預防和干預，全程參與醫師用藥方案制訂，與醫師、護士、患者家屬溝通，注意各種用藥細節，為以后的工作開展積累了一定的經驗。

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Pharmaceutical Care for a Case with Fluconazole-induced Acute Liver Injury by Clinical Pharmacists

YAN Wei-wei，ZHANG Yong-li（Dept.of Pharmacy，Tianjin Huanhu Hospital，Tianjin 300060，China）

OBJECTIVE：To intervene in drug therapy scheme，and to explore the role of clinic pharmacists in drug therapy.METHODS：The diagnosis and medication scheme for a case with drug-induced liver injury was analyzed to inspect liver injury-inducing drugs and suggest physicians to stop using fluconazole and provide hepatoprotective.RESULTS：Physicians accepted the suggestion of clinical pharmacists and patients stopped taking fluconazole and

hepatoprotective therapy，then liver enzymes retuned to normal.CONCLUSION：The participation of clinical pharmacists and timely pharmaceutical care can reduce the occurrence of ADR and promote the prognosis of disease.

Acute liver injury；Fluconazole；Clinical pharmacist；Pharmaceutical care

R978.1；R969.3

B

1001-0408（2012）34-3260-03

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2012.34.33

2012-02-29

2012-06-12）