保肝藥對結核初治患者肝損傷預防作用的Meta分析

任曉蕾，李婷婷，黃琳，張海英（北京大學人民醫院藥劑科，北京100044）

保肝藥對結核初治患者肝損傷預防作用的Meta分析

任曉蕾＊，李婷婷，黃琳，張海英#（北京大學人民醫院藥劑科，北京100044）

目的：系統評價保肝藥對抗結核藥肝損傷的預防作用。方法：計算機檢索中國生物醫學文獻數據庫（CBM）及中國期刊全文數據庫（CNKI），納入比較結核患者預防性保肝治療的隨機對照試驗（RCT），對納入研究的方法學質量進行評價，并應用RevMan 5.1軟件進行統計分析。結果：共納入13個RCT，合計2310例患者。全部為中文文獻，Jadad改良量表評分均為1～3分，為低質量文獻。Meta分析結果表明，對結核初治患者，預防性保肝治療組的肝損傷人數少于常規抗結核組，2組比較差異有統計學意義（P＜0.05）；未報道保肝藥臨床應用相關的嚴重不良反應。結論：基于納入文獻的Meta分析結果，認為對結核初治患者在抗結核治療的同時加用保肝藥，可減少肝損傷的發生。但由于納入研究質量所限，降低了該系統評價結論的可靠性，尚需開展更多設計合理、執行嚴格的多中心、大樣本RCT以進一步證實。

保肝藥；結核；肝損傷；預防；Meta分析

結核病的治療原則是“早期、規律、全程、適量、聯合”，應用抗結核藥進行化療是治療結核病的最有效手段之一。整個化療方案分為強化和鞏固2個階段。在聯合用藥和長期治療過程中，抗結核藥會出現許多毒副作用，常見的有肝臟毒性、皮膚損害、胃腸道失調和神經系統病變。其中肝毒性的發生率居首位，對人體影響最大，也是結核病患者停止化療最常見的原因之一[1]。有Meta分析顯示，聯合應用異煙肼和利福平出現肝毒性的幾率是2.6%，單用異煙肼和利福平發生肝毒性的幾率分別是1.6%和1.1%[2]。很多患者在抗結核的治療過程中，出現不同程度的肝功能損害，嚴重者被迫停藥進行保肝治療，這不僅會影響結核病的治療，而且可能直接危及患者生命。我國是結核病高發的大國，患者數量眾多，結核病嚴重影響人民健康，是我國重點防治疾病之一。目前很多結核病患者在應用抗結核藥的同時還輔以保肝藥。本研究旨在通過系統評價的方法評價在我國保肝藥對結核初治患者肝損傷的預防作用及在抗結核治療的同時常規加用保肝藥是否可以降低肝損害的發生率，以期為臨床用藥提供依據和參考。

1 資料與方法

1.1 選擇標準

1.1.1 納入標準。（1）研究設計：隨機對照試驗（RCT）。（2）研究對象：確診的結核初治患者，臨床試驗納入患者的年齡、性別不限。既往無基礎肝病，治療前肝功能正常且HBsAg等肝炎病毒標志物均為陰性。（3）干預措施：在給予世界衛生組織規定的初治抗結核方案治療的同時，試驗組預防性給予保肝藥，對照組僅給予初治抗結核方案治療。（4）測量指標：肝功能檢查。

1.1.2 排除標準。（1）單純描述性研究，無對照的臨床試驗。（2）研究對象未明確為初治的結核患者，或包括復治的結核患者。（3）治療前存在肝功能不正常的患者。（4）治療前存在HB-sAg等肝炎病毒標志物陽性的患者。（5）存在其他無法比較的混雜因素。

1.2 文獻檢索

計算機檢索中國生物醫學文獻數據庫（CBM）（1978－2011年8月）及中國期刊全文數據庫（CNKI）（1979－2011年8月）。進行數據庫檢索時，中文檢索詞主要有結核、肝損傷、預防、防治等。

1.3 資料提取與文獻評價

1.3.1 資料提取。由2名評價員獨立根據預定的納入、排除標準篩選文獻并通過討論解決分歧。提取資料項目包括方法學、隨機分配的病例數、人口學特征、干預和對照措施的種類、劑量、測量指標的變化、不良反應發生情況等。

1.3.2 質量評價。納入研究的方法學質量使用Jadad改良法制定的量表進行評價。該法對Jadad法[3]進行了改良，對納入研究是否進行了分配隱藏進行評價，以補充Jadad評分的不足。具體方法如下：隨機序列的產生恰當為2分，不清楚為1分，不恰當為0分；分配隱藏恰當為2分，不清楚為1分，不恰當為0分；盲法恰當為2分，不清楚為1分，不恰當為0分；撤出與退出，描述了為1分，未描述為0分。記分為1～7分，1～3分為低質量研究，4～7分為高質量研究。

1.4 數據分析

采用Cochrane協作網制定的RevMan 5.1軟件進行Meta分析。計數資料用相對危險度（Relative risk，RR），以95%可信區間（Confidence interval，CI）表示。當檢驗無異質性（P＞0.1，Ι2＜50%）時，采用固定效應模型進行數據合并分析；如果研究間存在異質性（P≤0.1，Ι2≥50%）時，則采用隨機效應模型進行數據合并分析；若異質性過大導致不能合并則采用描述性分析。如數據缺失、不清楚或者表達方式不符合標準，評價員盡量與原作者聯系獲取；對表述不清或無法分析的數據，聯系到原作者之前不采用。

2 果

2.1 納入研究的特點和質量評價

根據納入和排除標準，最終有13項研究[4～16]共2310例患者納入本Meta分析，其中試驗組1191例，對照組1119例，全部為中文文獻。所有納入研究的試驗組和對照組均采用了初治抗結核方案治療，試驗組預防性給予保肝藥，對照組不預防性給予保肝藥。各研究應用的保肝藥有所不同，主要包括聯苯雙酯、護肝片、葡醛內酯、肌苷、肝泰樂、復方甘草酸苷、水飛薊賓、甘草酸二銨、當飛利肝寧膠囊等。納入研究的基本特征見表1（表1中T代表試驗組，C代表對照組）。13項研究中1項[16]隨機化方法采用數字隨機表法，1項[11]按照單雙號日期，1項[12]按照就診先后順序，其余均未描述隨機分組的具體方法、是否進行了分配隱藏及失訪或退出情況。除1項研究[12]采用雙盲法（未交待具體方法）外，其余研究均未提及是否采用盲法。Jadad改良量表評分均為1～3分，為低質量文獻。

2.2 Meta分析結果

表1 納入研究的特征Tab 1 General characteristics of included studies

2.2.1 轉氨酶異常人數。4項研究[4～6，8]報道了觀察結束時轉氨酶異常的人數，其中1項研究[6]隨機分為治療甲組和治療乙組，采用不同的保肝藥和常規抗結核組比較。對上述4項研究的5組數據進行合并分析，結果顯示，采用固定效應模型（異質性檢驗：P＝0.51），合并效應量[RR＝0.24，95%CI（0.14，0.39），P＜0.00001]，具有顯著的統計學意義，表明預防性保肝治療組的轉氨酶異常人數少于常規抗結核組。失效安全數Nfs＝K[（Z2－1.6452）]/1.6452（P＝0.05），計算得Nfs＝53，也就是說53個陰性的研究結果才可使本結論逆轉，這一數值遠大于本研究納入的獨立試驗數，說明發表偏倚的影響可能很小。

2.2.2 膽紅素異常人數。4項研究[4～6，8]報道了觀察結束時膽紅素異常的人數，其中1項研究[6]隨機分為治療甲組和治療乙組，采用不同的保肝藥和常規抗結核組比較。對上述4項研究的5組數據進行合并分析，結果顯示，采用固定效應模型（異質性檢驗：P＝0.99），合并效應量[RR＝0.17，95%CI（0.05，0.55），P＝0.004]，具有顯著的統計學意義，表明預防性保肝治療組的膽紅素異常人數少于常規抗結核組。計算得Nfs＝10，這一數值與納入的獨立試驗數相差不大，說明存在一定的發表偏倚。

2.2.3 肝損害人數。10項研究[6，7，9～16]報道了觀察結束時總體的肝損害人數，其中1項研究[6]隨機分為治療甲組和治療乙組，采用不同的保肝藥和常規抗結核組比較。對上述10項研究的11組數據進行合并分析，結果顯示，采用固定效應模型（異質性檢驗：P＝0.12），合并效應量[RR＝0.39，95%CI（0.31，0.49），P＜0.00001]，具有顯著的統計學意義，表明預防性保肝治療組的肝損害人數少于常規抗結核組。計算得Nfs＝277，這一數值遠大于本研究納入的獨立試驗數，說明發表偏倚的影響可能很小。

2.2.4 暫停抗結核治療人數。5項研究[10～12，15，16]報道了因肝損害暫停抗結核治療的人數，對上述5項研究進行合并分析。結果顯示，采用固定效應模型（異質性檢驗：P＝0.22），合并效應量[RR＝0.17，95%CI（0.09，0.31），P＜0.00001]，具有顯著的統計學意義，表明預防性保肝治療組因肝損害暫停抗結核治療的人數少于常規抗結核組。計算得Nfs＝55，這一數值遠大于本研究納入的獨立試驗數，說明發表偏倚的影響可能很小。

2.2.5 肝功能恢復正常的平均時間。1項研究[11]報道了肝功能恢復正常的平均時間，但是僅報道了平均值而無標準差，其中預防性保肝治療組經停用抗結核藥并繼續保肝治療平均13.7d肝功能恢復正常，常規抗結核組經停用抗結核藥并繼續保肝治療平均19.2d肝功能恢復正常。

2.2.6 不良反應。3項研究[9～11]報道了治療過程中出現的不良反應，其中1項研究[9]報道在治療過程中常規抗結核組發生3例肝衰竭，預防性保肝治療組未出現明顯不良反應；1項研究[10]報道在預防性保肝治療組中有2例出現輕度低鉀血癥，經對癥治療后低血鉀很快得到糾正；1項研究[11]報道未發現預防性保肝藥物組的不良反應。

3 論

我國是結核病高發的國家，世界衛生組織推行的短程化療方案為大量患者解除了病痛，然而抗結核藥引起肝損害屢見不鮮，有的甚至導致肝衰竭，有時不得不中斷抗結核化療，如何減少肝損害是結核病治療過程中必須面對的問題。聯合用藥和足程用藥是結核病化療的原則和特點，目前化療藥仍然以異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、鏈霉素為主，其中異煙肼、利福平、吡嗪酰胺均對肝臟有明顯的毒副作用，而三者聯合用藥更增加肝損害的發生[7]。一項調查研究[1]顯示，近年來保肝藥在預防和治療抗結核藥引起的肝損傷中的應用呈明顯的上升趨勢。在抗結核治療的初期（即強化期）更容易出現肝臟損害[17]，隨著服藥時間的延長，肝內可誘導產生足夠的微粒體酶對藥物進行代謝解毒[18]。在抗結核治療過程中出現藥物性肝損害，早期無明顯癥狀，即使有納差、乏力、惡心嘔吐等癥狀也無特異性，易與結核中毒癥狀和胃腸道反應混淆，除定期檢查肝功能是早期發現肝損害的重要手段外，在抗結核藥的治療過程中，是否預防性輔以肝臟保護劑，尤其是在強化期加用保肝藥是一個非常值得探討的問題。此外，保肝藥種類眾多，作用機制各不相同，選擇何種保肝藥更為合理也是需要我們進一步研究的問題。

抗結核藥導致肝損傷的危險因素有[13]：高齡、嗜酒、營養不良、乙型肝炎病毒（HBV）攜帶、既往肝病病史等。本研究的Meta分析結果顯示，對無上述危險因素的結核初治患者，預防性保肝治療組的肝損害人數少于常規抗結核組，差異有統計學意義，且未報道保肝藥臨床應用相關的嚴重不良反應。但由于本系統評價所用資料均為已發表的文獻，缺乏灰色文獻（灰色文獻一般指非公開出版的文獻），部分結果計算的Nfs數值較小，提示可能存在發表偏倚，可能與陰性結果的研究不易發表、納入研究的方法學質量較低有關。因此，對上述Meta分析結果應持謹慎態度，若想得出具有說服力的最終結論，尚需開展更多設計合理、執行嚴格的多中心、大樣本RCT以進一步證實。

[1] 趙良義，邵艷新，董書梅，等.保肝藥在預防與治療抗結核藥所致肝損傷中的利用分析[J].中國藥房，2011，22（10）：877.

[2] Steele M，Burk RF，DesPrez RM.Toxic hepatitis with isoniazid and rifampin.A meta-analysis[J].Chest，1991，99（2）：465.

[3] Jadad AR，Moore RA，Carroll D，et al.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials：is blinding necessary?[J].Control Clin Trials，1996，17（1）：1.

[4] 程建鳳，程修山，許義杵.聯苯雙酯預防抗結核藥物引起肝損害的臨床研究[J].臨床薈萃，1995，10（20）：947.

[5] 朱文蓮.聯苯雙酯預防抗結核藥物引起肝損害的臨床觀察[J].中原醫刊，2004，31（1）：46.

[6] 劉 泉.護肝藥預防抗結核藥所致肝功損害[J].現代醫藥衛生，2005，21（20）：2791.

[7] 呂書麗.預防性護肝在抗結核治療中的作用分析[J].公共衛生與預防醫學，2005，16（4）：67.

[8] 張亞東.聯苯雙酯及肝泰樂預防抗結核藥物致肝損害臨床觀察[J].現代醫藥衛生，2006，22（19）：2985.

[9] 趙勇華，于建武，高 杰，等.復方甘草酸苷預防抗結核藥物致肝損傷的療效觀察[J].中國藥房，2006，17（19）：1491.

[10] 鄭智鑫，陳創坤，謝俊平.復方甘草酸苷對抗結核藥物性肝損害的防治效果觀察[J].海南醫學，2008，19（10）：42.

[11] 孫立茹，夏 晶，阿克木江.水飛薊賓膠囊預防抗結核藥物肝損害的臨床觀察[J].中國新藥雜志，2009，18（19）：1858.

[12] 謝俊平，陳創坤，陳偉丹.甘草酸二銨對抗結核治療的藥物性肝炎的預防效果觀察[J].中國現代醫生，2009，47（4）：27.

[13] 瞿向前.保肝藥物對抗結核藥物肝損傷的預防作用探討[J].臨床合理用藥雜志，2010，3（17）：40.

[14] 連小娟，廖曉丹，翟相虹.水飛薊賓膠囊預防抗結核藥物性肝損害療效觀察[J].中國現代藥物應用，2010，4（22）：178.

[15] 張寶珍.甘草甜素片輔助治療肺結核49例臨床療效觀察[J].醫學信息，2010，5（11）：3280.

[16] 宋 毅，劉培曦.當飛利肝寧防治抗結核藥致肝損害的效果觀察[J].中國現代藥物應用，2011，5（3）：13.

[17] 李春香.抗結核藥肝損害487例分析[J].中國醫師雜志，2002，14（5）：538.

[18] 金生源，季玉峰，陳尚軍，等.抗結核藥物引起肝臟損害的幾種干預措施臨床效果比較[J].中國防癆雜志，2001，23（6）：301.

Meta-analysis of Preventive Effects of Hepatoprotective on Liver Damage in Patients Undergoing Initial Treatment for Tuberculosis

REN Xiao-lei，LI Ting-ting，HUANG Lin，ZHANG Hai-ying（Dept.of Pharmacy，People’s Hospital，Peking University，Beijing 100044，China）

OBJECTIVE：To systematically evaluate the protective effect of hepatoprotective on liver injury induced by antituberculosis drugs.METHODS：We searched CBM and CNKI.RCTs on prophylactic liver-protecting treatment for tuberculosis patients were involved and compared，and the quality of included studies was evaluated and Meta-analysis was performed by Rev-Man5.1software.RESULTS：13RCTs were included，involving 2310patients.All included studies were Chinese literatures with low quality and Jadad score of 1～3points.Results of Meta-analysis indicated that the number of patients with initial treatment of tuberculosis who

prophylactic liver-protecting treatment additionally was less than that of conventional antituberculosis group.There were statistical differences（P＜0.05）.Serious adverse drug reactions（ADRs）induced by hepatoprotective hadn’t been reported.CONCLUSION：According to the Meta-analysis’s result，hepatoprotective could greatly decrease the incidence of liver damage for patients with initial treatment for tuberculosis who receive antituberculosis treatment.However，the evidence is not reliable due to the general low methodological quality of RCTs.Further reasonably designed and strictly implemented，multiple-center and large-scale RCT should be carried out.

Hepatoprotective；Tuberculosis；Liver damage；Prevention；Meta-analysis

R969.4；R975+.5；R978.3

A

1001-0408（2012）34-3223-04

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2012.34.19

2011-09-01

2011-09-28）