基于Matlab的受試者操作特征曲線分析

邵毅，邵慧妍，陳卉

首都醫科大學 生物醫學工程學院，北京 100069

0 前言

診斷試驗是指為受試者做出診斷所應用的各種實驗室檢查、影像設備檢查、醫生的主觀診斷以及其他診斷方法，如數學模型、計算機輔助診斷程序等。準確的診斷試驗能夠使患者得到更及時、更準確的治療。因此，正確而客觀地評價診斷試驗具有重要的臨床意義。評價診斷試驗的傳統方法是使用靈敏度、特異度、準確率等指標。由于這些指標受主觀選定的診斷分界點的影響，所以難以全面反映診斷試驗的優劣。

受試者操作特征（Receiver Operating Characteristic，ROC）曲線與診斷分界點無關，能客觀、全面地反映診斷方法對疾病的鑒別能力，從而在診斷試驗評價中得到越來越廣泛的使用[1-2]，目前已成為國內外公認的標準臨床篩查與診斷評價統計學方法。生成ROC曲線的方法分為參數法和非參數法。參數法通過數學模型（雙正態模型[3]、累積Logit模型[4]、基于貝葉斯估計的ROC 曲線回歸模型[5]等）估計和建立ROC曲線，它要求診斷試驗數據不應明顯偏離正態分布。非參數法[6-8]則是通過試驗數據直接產生ROC曲線，它對診斷試驗數據沒有分布假設，特別是對于連續型診斷試驗數據能夠生成無偏的ROC曲線[9]。

目前，國外較權威和常用的醫學統計軟件，如SAS和SPSS均提供了非參數法ROC曲線分析的功能，但它們無法對兩個診斷試驗進行ROC曲線下面積的比較。可以進行ROC曲線下面積比較的軟件，如ROCKIT采用了雙正態參數法ROC曲線估計，對于不符合條件的資料可能得到不正確的結果[10]。為此，我們利用Matlab軟件編制了非參數法ROC曲線分析軟件，它不僅能夠生成ROC曲線，還能對兩個診斷試驗進行比較，并能保存ROC曲線上操作點的坐標以便其他程序調用，其性能優于其他基于Matlab的ROC曲線繪制程序[11]。

1 非參數法ROC曲線分析的基本思想

ROC曲線非參數分析法目前應用最廣泛的是Hanley和McNeil法。雖然也有人提出了其他非參數法，但因為其計算復雜，很少有人使用。而Hanley和McNeil法計算相對簡單，容易理解，適用于一般的有序分類資料與連續型資料，其基本原理如下。

1.1 靈敏度和特異度

選定某一診斷分解點后，將診斷試驗結果與金標準結果比較，可以得到以下診斷試驗評價四格表（表1），從而方便地計算靈敏度和特異度指標[10]。

表1 診斷試驗評價的四格表

1.2 ROC曲線

將診斷分界點遍歷所有可能的值，則得到由原始試驗數據對應的一系列靈敏度與特異度。以每一診斷分界點下的1－特異度和靈敏度為橫縱坐標生成一個點，稱之為操作點。依次連接所有操作點即得到ROC曲線。

1.3 ROC曲線下面積

ROC曲線下面積（Area Under The Curve，AUC）用于定量的評價和比較診斷試驗。假設正常組有n例試驗數據xni（i=1, 2, …,n），異常組有 m 例試驗數據 xmj（j=1, 2, …,m）。根據Wilcoxon Mann-Whitney統計量，AUC等于異常組每個試驗數據＞正常組每個試驗數據的概率[4]，即：

AUC的標準為：

其中，Q1是任意隨機選擇兩個異常組的試驗數據都將大于任意隨機選擇的一個正常組的試驗數據的概率，Q2是任意隨機選擇一個異常組的試驗數據都將大于任意隨機選擇的兩個正常組的試驗數據的概率。

當有兩個針對同一組對象的診斷試驗時，可以對兩個診斷試驗的AUC進行u檢驗，從而確定兩個診斷試驗差異的統計學意義。u檢驗的計算公式為[7]：

其中，r為兩個診斷試驗得到的AUC的相關系數，通過查表2得到。

在文獻[7]中，兩個診斷試驗ROC曲線下面積的相關系數表中并不包含表2中陰影部分的數字，即原文對于異常組和正常組診斷結果的平均相關系數最大為0.90。而在實際應用時，有可能出現平均相關系數＞0.90的情況。因此，我們對原文中某一平均面積下診斷結果平均相關系數與AUC的相關系數進行二次擬合（擬合方程的決定系數R2>0.999），并推算診斷結果平均相關系數為0.92～1.00時對應的AUC相關系數，即得到表2中陰影部分的數字。

2 基于Matlab的ROC曲線分析軟件

根據上述原理，我們利用Matlab軟件編寫程序，并設計出圖形用戶界面。

2.1 軟件功能

2.1.1 數據輸入

軟件提供了兩種輸入診斷評價數據的方法。用戶既可以直接從鍵盤錄入數據，也可以導入事先保存好的Excel數據文件。需要注意的是輸入和讀入的數據一定要與選擇的診斷試驗個數一致。數據的類型可以是有序分類型數據（等級資料），也可以是連續型數據。

2.1.2 ROC曲線分析

對單個診斷試驗，使用原始數據繪制ROC曲線，并利用非參數方法計算ROC曲線的AUC及該AUC與毫無診斷能力的AUC=0.5進行比較P值。

對于兩個配對設計的診斷試驗，使用原始數據繪制兩條ROC曲線，并利用非參數方法計算AUC并比較，給出AUC的值和檢驗統計量u及P值。

2.1.3 保存結果

軟件給出了ROC曲線中每個操作點的坐標值，即1-特異度和靈敏度。這些數據可以導出為Excel工作簿文件，供其他軟件調用和分析，如繪制更美觀的ROC曲線，計算最佳診斷分界點等。

表2 兩個ROC曲線下面積的相關系數[7]

2.2 軟件驗證

我們以文獻[6,8]的數據為例，分別用本軟件、SPSS以及Analyse-it（Analyse-it Software Ltd., http://www.analyse-it.com/）進行單個及兩個診斷試驗的非參數法ROC曲線分析，結果見表3～4。

表3 對文獻[6]中數據的分析結果

表4 對文獻[8]中數據的分析結果（AUC±SEAUC）

3 應用實例

現用A、B兩種技術檢測45例患者（其中21例確診患有洛磯山斑疹熱洛磯山斑疹熱（RMSF），24例為普通發熱）的血清鈉水平，想了解血清鈉水平對RMSF是否有診斷作用，以及哪種檢測技術更準確。數據來源于GehlBach（1988年），數據散點圖，見圖1。

從圖1可以看出，兩種技術檢測得到的血清鈉水平都不能將RMSF患者與普通發熱患者完全分開，且兩種檢測結果的區分度不同，方法1稍好于方法2。將原始數據保存為.xls格式文檔，在本軟件中導入數據后的結果，見圖2。

圖1 實例數據的分布散點圖

圖2 軟件運行實例的結果

圖2左下方為導入的原始數據，右上方為兩種技術檢測血清鈉水平對RMSF進行診斷對應的ROC曲線。兩種方法檢測結果診斷的ROC曲線下面積分別為0.8750±0.0507和0.8080±0.0644，均在0.7～0.9的范圍內，說明血清鈉水平對RMSF具有中等程度的診斷作用。

對兩條曲線下面積進行比較，u=3.183，P=0.0015，說明兩種檢測技術診斷RMSF的準確度確有差異，實線ROC曲線對應的方法1更準確。該結果與圖1的直觀反映完全吻合。

4 討論

傳統的診斷試驗評價指標包括正確率、靈敏度、特異度、約登指數、陽性/陰性預測值等。這些評價指標的共同不足是評價結果隨著診斷分界點選取的不同而改變，且易受到發病率的影響。ROC曲線綜合了特異度和靈敏度兩個指標，擺脫了患病率對評價結果的影響，特別是考慮到了所有可能的診斷分界點，曲線下面積還能夠用來對診斷試驗進行定量的評價和比較，從而成為公認的最佳診斷試驗評價工具。在本文的應用實例中，兩種血清鈉水平檢測方法所得結果的ROC曲線下面積分別為0.875和0.808，說明兩種方法測得的血清鈉水平均具有一定的診斷能力。對兩種檢測結果的診斷價值進行比較，得出P<0.05，即兩條曲線的曲線下面積之差為0.067，差異有統計學意義，方法1檢測得到的血清鈉水平診RMSF的準確性更高。

ROC曲線分析分為參數法和非參數法。一般認為非參數法因其沒有條件限制，所以可以應用于所有診斷試驗的準確度評價，但計算的ROC曲線下面積往往偏小；而參數法可較準確地估計ROC曲線下面積，但在樣本量較小或資料遠遠偏離其應用條件（服從雙正態分布）時，估計的結果可能嚴重偏離真實值；在樣本量較大且相同值較少時，參數法和非參數法估計的ROC曲線下面積則近似相等。因此，在實踐中，樣本量大時可選擇參數法或非參數法估計ROC曲線下面積，樣本量較小時選擇非參數法[13]。

由于目前較為權威的醫學統計軟件SPSS和SAS都只提供了非參數法計算ROC曲線下面積的功能，而不能對曲線下面積進行比較，為此，我們利用Matlab的圖形用戶界面編寫了具有導入、保存、圖形展示等功能的非參數法ROC曲線分析軟件，并補充了經典文獻提供的ROC曲線下面積相關系數表。本軟件具有計算準確、通用性強、界面友好、操作簡便、結果簡潔等特點，在實際工作中具有一定的實用價值。

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