慢性丙型肝炎抗病毒優(yōu)化治療方案的研究*

邱榮仙 林國賢 謝志勇 黃慶華 何雄志 葉向陽 胡震霆

慢性丙型肝炎抗病毒優(yōu)化治療方案的研究*

邱榮仙①林國賢①謝志勇①黃慶華①何雄志①葉向陽①胡震霆①

目的：探討普通干擾素聯(lián)合利巴韋林優(yōu)化方案治療慢性丙型肝炎的療效。方法：將120例基因1b型丙型肝炎患者分為普通干擾素優(yōu)化方案組、普通干擾素標準方案組、聚乙二醇干擾素α-2α(PEG-IFNα-2α)方案組，比較各組在治療過程中快速病毒學應答(RVR)、早期病毒學應答(EVR)、治療結束時病毒學應答(ETVR)、持續(xù)病毒學應答(SVR)及丙氨酸氨基轉移酶(ALT)指標。結果：普通干擾素優(yōu)化方案組、聚乙二醇干擾素α-2α方案組獲得的EVR、ETVR及SVR均高于普通干擾素標準方案組。結論：根據(jù)慢性丙型肝炎治療過程中的應答情況來調整干擾素用量的方案，可以提高干擾素的抗病毒療效。

丙型肝炎； 基因分型； 普通干擾素； 聚乙二醇α-2α干擾素； 利巴韋林

丙型病毒肝炎(viral hepatitis C)是一種主要經(jīng)血液傳播 的疾病，丙型肝炎病毒(Hepatitis C Virus， HCV)慢性感染可導致肝臟慢性炎癥壞死和纖維化，部分患者可發(fā)展為肝硬化，甚至肝細胞癌，對患者的健康和生命危害極大，已成為嚴重的社會和公共衛(wèi)生問題[1]。干擾素聯(lián)合利巴韋林是公認治療慢性丙型肝炎的有效藥物，部分患者經(jīng)治療可獲得持續(xù)病毒學應答(SVR)，達到治愈的目的。本研究通過比較普通干擾素優(yōu)化方案、普通干擾素標準方案、PEG-IFNα方案治療基因1型丙型肝炎獲得的RVR、EVR、ETVR及SVR等指標，探討各自的療效，提出適合我國國情的普通干擾素優(yōu)化治療方案，為丙型肝炎防治提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 120例慢性丙型肝炎基因1b型患者均為莆田學院附屬醫(yī)院門診及住院的慢性丙型肝炎初治患者，其中男52例，女68例，年齡16~65歲，平均(46.0±13.6)歲。基本特征符合《2004年中國慢性丙型肝炎防治指南》制定的診斷標準。本研究入組標準：(1)ALT反復或持續(xù)異常；(2)血清抗-HCV陽性，HCV RNA陽性(>4.2×102copy/ml)，HCV基因1b型；(3)患者依從性好，定期復查血常規(guī)、肝功能、甲狀腺功能、HCV RNA等。剔除標準：(1)合并HBV、HDV、HIV感染；(2)失代償性肝硬化；(3)自身免疫性疾病、嚴重精神性疾病患者，特別是抑郁癥、惡性腫瘤、甲狀腺疾病、有吸毒或酗酒史；(4)血紅蛋白：男<130 g/L，女<110 g/L；(5)篩選前6個月用過抗病毒藥、免疫調節(jié)劑、細胞毒藥物或類固醇激素；(6)妊娠及哺乳婦女。將符合標準的基因1b型慢性丙型肝炎患者分為三組，普通干擾素優(yōu)化方案組(1組)、普通干擾素方案組(2組)及PEG-IFNα-2α方案組(3組)，每組40例。三組各項指標比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具可比性。見表1。

表1 治療前三組患者一般情況比較

1.2 試劑與儀器 抗-HCV檢測采用抗-HCV(ELISA)第三代試劑盒，由廈門新創(chuàng)生物工程公司提供；HCV RNA定量檢測：采用實時熒光定量PCR法(RT-PCR)，上?？迫A生物工程股份公司產(chǎn)品，儀器是Roche公司light cycle 全自動PCR儀。HCV基因型檢測：采用QIAGEN試劑盒，美國PTC-240基因擴增儀。通過巢式PCR擴增HCV NS5B區(qū)或CORE/E1約500 bp基因片段，瓊脂糖凝膠電泳陽性結果的PCR產(chǎn)物進行測序，測序由北京金維智公司完成。

1.3 方法 1組應用普通干擾素5 MIU(6 MIU)，皮下注射，隔日1次，在治療4周、12周后根據(jù)RVR、EVR情況調整普通干擾素用量，必要時改為普通干擾素5 MIU(6 MIU)，皮下注射，1次/d；2組應用普通干擾素5 MIU(6 MIU)，皮下注射，隔日1次；3組應用PEG-IFNα-2α干擾素(派羅欣)180 μg，皮下注射，1次/周。每個方案組均聯(lián)合口服利巴韋林，1000 mg/d，分3次口服，早上、中午各300 mg，晚上400 mg。藥品PEG-IFNα-2α干擾素(派羅欣)由上海羅氏公司生產(chǎn)，普通干擾素IFNα-1b(賽若金)、IFNα-2b(安福隆)分別由深圳科興生物公司及天津天士力公司生產(chǎn)，利巴韋林由四川美大康藥業(yè)公司生產(chǎn)。各方案組治療路線見圖1。

圖1 各組方案治療路線圖

1.4 觀察指標 每組均進行RVR、EVR、ETVR及SVR評估，同時記錄治療前后主要癥狀和體征、肝功能變化情況及相關不良反應。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件進行分析，計數(shù)資料的比較采用 字2檢驗，各組患者RVR、EVR、ETVR、SVR及ALT復常率比較采用 字2分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 三組HCV RNA陰轉率比較 三組RVR比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。三組EVR比較，1組和3組均高于2組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；1組與3組EVR比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。三組的ETVR比較，1組和3組均高于2組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；3組高于1組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。三組SVR比較，1組和3組均高于2組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；1組與3組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 三組患者HCV RNA陰轉率比較 例(%)

2.2 三組ALT復常率比較 三組治療前ALT異常分別為30例、29例、30例，治療后各組患者ALT逐漸趨于正常，比較三組治療4周、12周、48周ALT復常率，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療結束后24周時，1組、3組的ALT復常率高于2組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；1組與3組的ALT復常率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 三組患者ALT復常率比較 例

3 討論

丙型肝炎呈世界性分布，大多數(shù)國家的HCV感染率為1%~2%[2]，1992年調查我國丙型肝炎病毒感染的感染率約為3.2%[3]，福建省HCV調查結果顯示HCV標準化流行率為3.99%[4]。筆者所在課題組于2006年在莆田市某村莊丙型肝炎高發(fā)流行病學調查，選擇HCV感染比較集中的某一自然村作為調查點，調查并抽取血樣1050份，調查結果顯示該村抗-HCV陽性率高達28.86%。臨床工作中還發(fā)現(xiàn)，莆田市沿海岸線周邊的部分自然村、海島也有較高HCV感染率，對丙肝感染者血樣標本進行基因分型?；蛐蜋z測結果表明基因1b型是莆田市HCV感染的優(yōu)勢株，與國內多數(shù)地區(qū)的基因型分布基本一致[5]。如此眾多的一般人群基因1b型HCV感染，為研究丙型肝炎工作提供了世界上獨一無二的病例資源。

干擾素加利巴韋林是公認治療慢性丙型肝炎的有效藥物，部分患者經(jīng)治療可獲得SVR。預測SVR最重要的基線因素包括HCV基因型，位于19號染色體的IL-28B的基因多態(tài)性，肝纖維化分期。除此以外，治療前病毒載量，是否有其他病因、肝臟損害的程度也應在治療前進行評估[6]。有研究表明，基因1型病毒感染者抗病毒治療后的SVR率明顯低于基因2型或3型病毒感染者[7]。鑒于基因分型對丙肝治療的重要性，本課題組將基因1b型病例列入此次研究范圍。

自2004年中國《慢性丙型肝炎防治指南》發(fā)布以來，我國慢性丙型肝炎(CHC)的治療水平有了很大的提高，但CHC患者臨床情況千差萬別，固定療程的標準治療方案并非適合每個患者，在臨床實踐中標準方案已經(jīng)逐漸暴露出不足之處。根據(jù)治療中的應答指導個體化的用藥方案(RGT策略)，選擇更合適的療程、更合理的劑量和新的治療藥物已成為CHC未來的治療方向[8]。本研究各個分組在臨床背景相似的情況下，優(yōu)化治療方案組通過4周時的RVR評估及12周時EVR的評估來調整普通干擾素的用量，與普通干擾素標準方案組比較，可以明顯提高EVR、ETVR及SVR。提示對未獲得RVR及EVR的患者，增加普通干擾素的用量可以提高ETVR及SVR。其原因可能為優(yōu)化治療方案根據(jù)治療應答情況將干擾素用量改為1次/d，與普通干擾素隔日1次相比，其有效血藥濃度持續(xù)時間更長，可以更持續(xù)穩(wěn)定地抑制病毒復制，有利于清除肝細胞內的HCV RNA，減少病毒重新復制和復發(fā)。另外，本研究發(fā)現(xiàn)，普通干擾素優(yōu)化治療方案組的SVR率達75%，聚乙二醇干擾素治療方案組為85%，而兩者比較差異無統(tǒng)計學意義( 字2=1.25，P>0.05)，有待以后擴大樣本量以進一步求證。本研究報道的病例療效比文獻報道高[9]，這可能與患者對長療程抗病毒治療的認識及良好地依從性、醫(yī)護人員密切監(jiān)控不良反應等因素有關。在藥品不良反應方面，各組在治療過程中均有不良反應發(fā)生，如流感樣癥狀、骨髓抑制、皮疹、甲狀腺功能異常等，不良反應經(jīng)臨床對癥處理及?？谱o理均能改善[10]。因快速應答不佳或早期應答不佳而進行干擾素加量治療的患者，也均能完成48周的療程，無一例因干擾素加量后不良反應增加而停藥。

在我國，應用聚乙二醇干擾素治療慢性丙型肝炎48周的費用約為6萬元人民幣，相當于普通干擾素治療費用的5倍，大部分患者由于經(jīng)濟條件有限而無法選擇聚乙二醇干擾素治療。本研究根據(jù)慢性治療過程中的應答情況來優(yōu)化普通干擾素治療方案，結果證明可以明顯提高普通干擾素的抗病毒療效，值得進一步推廣。

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Research the Optimization of Antiviral Treatment for Chronic Hepatitis C

/QIU Rong-xian， LIN Guo-xian， XIE Zhi-yong， et al.

Objective: To discuss the efficacy of optimization in antiviral treatment for chronic hepatitis C by interferon combined with ribavirin. Method: 120 cases infected with genotype 1b HCV were divided into three groups，including the optimization interferon group， the standard interferon group， and the PegIFN α-2α(Pegasys) group. Rapid virological response (RVR)， early virological response (EVR)， end treated virological response， sustained viral response (SVR) and alanine transaminas (ALT) were observed respectively. Result: The incidence of EVR， ETVR， SVR in the optimization interferon group and the PegIFN α-2α(Pegasys) group were higher than that of the interferon standard group (P<0.05). Conclusion: Adjusting the dose of interferon in treating chronic hepatitis C according to on-treatment virologic response can improve efficacy.

Hepatitis C； Genotyping； Interferon； PegIFN α-2α； Ribavirin

Affiliated Hospital of Putian Colloge， Putian 351100， China

// Medical Innovation of China，2012，9(24):029-031

10.3969/j.issn.1674-4985.2012.24.014

莆田市科技計劃資助項目(編號：2010S10-3)

①莆田學院附屬醫(yī)院，福建醫(yī)科大學教學醫(yī)院 福建 莆田 351100

林國賢

2012-06-12) (本文編輯：王宇)