復治肺結核化療新方案與原復治方案的臨床對照研究

朱莉貞 高孟秋 陳巍 李芳 李志惠 葉志忠 施軍衛 李麗 岳冀 沈云飛張立群 楊國峰 李光忠 高遠 邱麗華 張紅漫 王生偉 吳曉光

自20世紀80年代至今，在國家規劃方案中復治肺結核的治療始終采用在原初治方案（INH、RFP、PZA、EMB）基礎上加S的方案，全國多數患者采用了全程間歇療法，僅部分患者采用全程每日療法。而近30多年結核病疫情已發生了明顯的變化，治療背景不同的復治人群其構成比例也隨之發生變化，因此全部復治患者仍采用原有的復治方案治療，其療效差異較大，為提高復治肺結核患者的治愈率，防止和杜絕耐藥結核病的產生，筆者進行了以下研究。

資料和方法

一、患者的選擇

依照中華醫學會結核病學分會制定《肺結核診斷和治療指南》中復治肺結核診斷標準［1］，確診為復治肺結核患者，符合以下條件者入選：（1）自愿作為受試對象，簽署知情同意書。（2）臨床診斷為復治肺結核，包括：①初治失敗者；②初治完成療程后復發者；③第1次國家規劃復治方案治療失敗，痰菌持續陽性者。（3）痰菌檢查：經痰抗酸桿菌涂片陽性和（或）痰Mtb培養陽性，經菌種鑒定除外非結核分枝桿菌，藥物敏感試驗除外耐多藥Mtb。（4）X線胸片證實有肺內病變，有或無空洞。（5）年齡為18～70歲，性別不限。無重要的心、肝、腎疾病，無精神性疾病和癲癇病，包括乙型肝炎表面抗原陽性但肝功能正常者。（6）治療后空腹血糖控制在7．8mmol／L以下，無糖尿病眼底病變及糖尿病腎病。（7）非孕期女性患者。

二、研究方法

全部入選患者分藥物敏感患者和耐藥患者兩部分，每部分各分為試驗組和對照組。藥物敏感患者采用多中心、開放、隨機對照（采用計算機制定隨機分組的編碼表，下發至各協作單位；研究者對符合入組條件的患者根據就診的先后順序、依據相應的號碼確定分組）的方法進行研究，耐藥患者組采用的是同地、相同情況的同時期的患者作為對照。

三、治療方案

1．復治敏感患者方案：試驗組：2HRZES／6-10HRE（療程：不伴糖尿病患者8個月，伴糖尿病患者12個月）。對照組：2H3R3Z3E3S3／6H3R3E3（伴糖尿病患者12個月，不伴糖尿病患者療程8個月）。

2．復治耐藥患者方案：試驗組：3R（H）ZES±Lfx／6-9R（H）ZE±Lfx（療程9或12個月）（耐 H或R者，分別以R或H相互替代；耐S以Am替代；耐HS或RS均以Am或Lfx替代）。對照組：2-3HRZES／6HRE（療程8個月）。

3．用藥方法：（1）復治敏感患者：試驗組采用每日用藥方式；對照組采用國家統一供應的板式藥，每周3次用藥。（2）復治耐藥患者：均采用每日用藥方式（表1）。

四、觀察項目

（1）復治敏感患者和耐藥患者治療前，以及治療2、3個月和治療結束均行晨痰鏡檢查抗酸桿菌，改良羅氏培養基行Mtb培養及藥物敏感試驗（無痰者做咽拭子檢查）。（2）復治敏感和耐藥患者分別于治療前，治療2、3個月和治療結束攝X線胸片，必要時行體層掃描或CT檢查；復治耐藥患者需在治療8、12個月各增加1次檢查。（3）治療前及治療2、3個月和治療結束，各作1次血、尿常規及肝、腎功能檢查，必要時增加檢查次數，每月復查空腹血糖；復治耐藥患者需在治療8、12個月各增加1次檢查。（4）詳細進行治療前、治療中的臨床觀察，按時記錄給藥情況，及時、詳細記錄藥物不良反應及處理情況。

表1 各類藥物在試驗組與對照組中的用藥劑量和方法

五、療效評定標準

依據2005年中華醫學會《臨床診療指南（結核病分冊）》制定的標準評定療效［2］。

1．細菌學：涂片以連續2個月痰菌陰性且不再復陽為陰轉；培養以陰性為陰轉。

2．影像學：病變范圍以所有病灶相加后占所有肺野數的比例來計算。（1）病灶：顯著吸收為病灶吸收≥原病灶1／2，吸收為病灶吸收＜原病灶1／2，不變為病灶無明顯改變，惡化為病灶擴大或播散。（2）空洞：閉合為空洞閉合或阻塞閉合，縮小為空洞縮小≥原空洞直徑1／2，不變為空洞縮小或增大＜原空洞直徑1／2，增大為空洞增大＞原空洞直徑1／2。

六、統計學處理

計量資料和安全性評價采用χ2檢驗和Fisher精確檢驗進行基線比較。P值≤0．05為差異有統計學意義。

七、治療前狀況

依照患者選擇標準，共選擇2009年至2010年間各協作單位門診和住院患者，納入378例復治患者，其中復治敏感患者174例（試驗組92例；對照組82例），耐藥患者組204例（試驗組142例；對照組62例）。因各種原因丟失31例，其中敏感患者12例（試驗組6例；對照組6例），耐藥患者19例（試驗組17例；對照組2例）；死亡2例（敏感和耐藥試驗組各1例）。可評價療效345例 （敏感患者試驗組85例和對照組76例；耐藥患者試驗組124例和對照組60例）。

（一）治療前復治敏感患者

試驗組85例（伴有糖尿病24例，非糖尿病61例），對照組76例（伴有糖尿病15例，非糖尿病61例）。試驗組男性61例（71．8%），對照組55例（72．4%）；試驗組 中青年 （18～59 歲）71 例 （占83．5%），對照組60例（78．9%）；兩組病變在1～4個肺野內者分別為80例（94．1%）和58例（76．3%）；有1～2個空洞者分別為35例（41．2%）和31例（40．8%）。試驗組和對照組（無論是否伴有糖尿病）在性別、年齡分布、病變范圍及有空洞的例數相比較，差異均無統計學意義（χ2值分別為0．007、0．556、3．535、1．242；P值均＞0．05），提示兩組具有可比性。

（二）治療前復治耐藥患者

試驗組124例（耐1種藥試驗組共61例，耐2種藥物63例），對照組60例（耐1種藥22例，耐2種藥38例）。試驗組和對照組男性分別為86例（69．4%），41 例 （68．3%）；中 青 年 各 有 109 例（87．9%）和56例（93．3%）。病變占1～4個肺野者試驗組113例（91．1%），對照組52例（86．7%）；有1～2個空洞者分別為63例（50．8%）和24例（40．0%）。試驗組與對照組在性別、年齡、肺野和空洞例數的分布上差異均無統計學意義（χ2值分別為0．019、1．287、0．869、0．443；P 值均＞0．05），提示兩組具有可比性。

耐藥狀況：試驗組耐 H、R、S共30例（24．2%），對照組14例（23．3%），兩組差異無統計學意義（χ2＝0．016，P＞0．05），故治療結果不按藥物的耐藥程度分別進行分析。

結 果

一、復治敏感患者治療結果

（一）痰細菌學改變

治療結束時，復治敏感患者試驗組與對照組痰培養陰轉率比較，差異無統計學意義（表2）。伴糖尿病患者與不伴糖尿病患者滿療程痰菌陰轉率分別66．7%（16／24），82．0% （50／61），與 各 自 對 照 組［73．3%（11／15），91．8%（56／61）］比較差異無統計學意義（χ2＝0．191，χ2＝2．589 62；P 值均＞0．05）。

（二）X線影像學改變

治療結束時，患者病灶吸收情況見表3，試驗組和對照組的顯效率（全部吸收＋顯著吸收）分別為63．5% （54／85），55．3% （42／76）；有 效 率 各 為96．5%（82／85）和90．8%（69／76）；無論顯效率或有效率，兩組比較差異均無統計學意義（χ2＝0．821 42，χ2＝1．354 77；P 值均＞0．05）。其中伴糖尿病試驗組和對照組的顯效率，各為58．3%（14／24），46．7%（7／15），（χ2＝0．511，P＞0．05）；有效率，各為100．0% （24／24），80．0% （12／15）（χ2＝5．201，P＜0．05）。不伴糖尿病者的顯效率分別為65．6%（40／61），57．4%（35／61）（χ2＝0．861，P＞0．05），有效率分別為95．1%（58／61），93．4%（57／61）（χ2＝0．00，P＞0．05），結果與是否伴有糖尿病無關；空洞的關閉率差異也無統計學意義。

二、復治耐藥患者治療結果

（一）痰細菌學改變

復治耐藥患者耐1種和耐2種藥分別為61例和63例。其中耐H或R36例，耐S或E 25例；耐HS 25例，耐RS 30例，耐SE 8例。治療結束時復治耐藥患者總痰菌陰轉率試驗組為79．8%，對照組為66．7%；兩組比較差異有統計學意義（χ2＝3．81，P＜0．05）。其中對1種藥物耐藥的復治肺結核，療程結束時的痰菌陰轉率試驗組為83．6%（51／61），高于對照組的63．6%（14／22），差異有統計學意義（χ2＝3．81，P＜0．05）。耐2種藥物的復治耐藥試驗組療程結束時耐R、S（E）組痰培養陰轉率為66．7%（20／30），與對照組 ［68．4%（26／38）］相近（χ2＝0．731，P＞0．05）。

（二）X線影像學改變

治療結束時，復治耐藥患者的病灶吸收情況見表5，試驗組的顯效率（全部吸收＋顯著吸收）62．9%（78／124）與對照組45．0%（27／60）比較，差異有統計學意義（χ2＝4．584 29，P＜0．05），無論對1種藥物耐藥或2種藥物耐藥其試驗組的顯效率均高于對照組；而有效率和空洞的閉合率兩組結果相近。

表2 兩組復治敏感患者痰菌陰轉情況

表3 復治痰菌敏感患者療程結束時病灶吸收、空洞關閉情況比較

表4 兩組復治耐藥患者痰菌陰轉情況

表5 兩組復治耐藥患者療程結束時病灶吸收及空洞閉合情況比較

三、實驗室檢查

治療前和治療結束時，全部受試者均進行了實驗室檢查。敏感患者試驗組有2例尿常規異常，經對癥治療緩解；敏感患者對照組1例肝功能異常退出觀察。耐藥患者試驗組4例尿常規異常和1例腎功能異常，主要表現尿蛋白（＋），經對癥處理均堅持治療至療程結束；耐藥患者試驗組3例肝功能異常，其中1例因此而退出治療，其余2例經保肝治療均恢復正常，繼續研究方案治療至療程結束。其他患者均未出現有臨床意義的實驗室檢查異常情況。

四、藥物不良反應

全部入選患者均為分析對象，敏感患者試驗組和對照組各有1例出現不良反應，發生率為1．1%（1／92），1．2%（1／82）。分別因視力障礙和丙氨酸轉氨酶（ALT）增高，經處理未能緩解而退出觀察；耐藥患者試驗組4例，發生率為2．8%（4／142），1例為關節疼痛不能繼續治療而退出，其余3例為ALT增高，經對癥處理，2例堅持治療至療程結束，1例退出；全部肝損害者僅表現單純ALT增高（ALT 69～165U／L），未能明確引發肝損害的藥物。

討 論

20世紀80年代國家規劃制定的復治肺結核化療方案是在原初治方案強化期INH、RFP、PZA、EMB及鞏固期INH、RFP（2HRZE／4HR）的基礎上，強化期和鞏固期分別增加了S和EMB（2HRZES／6HRE）組成的。這一方案已經應用了近30年，由于復治肺結核實際上包括了初治失敗、治愈后復發、不規則治療1個月以上及多次治療失敗的患者，其中包括各種類型的耐藥患者，該方案在最初實施的年代由于我國的耐藥疫情較低，這一標準復治方案治療的成功率仍然可達到83．8%～93．8%［3-4］。然而近年來由于耐藥疫情的上升，復治肺結核人群的耐藥患者比例不斷上升［5］，這些治療背景不同的復治患者均采用統一的標準復治方案、療效差異必然很大，有研究表明、初治失敗的患者再用標準的復治方案治療其治愈率僅53．6%［6］，2008年衛生部結核病專家咨詢委員會對復治方案實施情況和效果調研的結果顯示：復治療效參差不齊，其治愈率56．8%至93．3%不等，提示原有的復治方案不能完全保障全部復治患者均獲得痊愈，也不排除部分復治患者經不恰當的治療方案治療已演變為耐藥肺結核的可能。

本研究根據藥敏試驗的結果將復治肺結核患者分為敏感和耐藥患者分別予以觀察，制定了相應的化療方案，痰菌敏感患者在療程結束時，無論是否伴有糖尿病其療效與原復治方案相比差異均無統計學意義，結果說明這些患者的致病菌與原初治階段的病菌一致。因此，保持著對INH、RFP、PZA、EMB、S的敏感性。本次研究結果提示：復治敏感肺結核患者，可繼續采用原復治方案治療，增加療程至12個月療效并無明顯提高，其療效與是否伴糖尿病無關。

而在耐藥患者中，無論是對1種藥物耐藥或對2種藥物耐藥，只要采用含Lfx和（或）Am復治新方案治療均有明顯的療效。雖然耐藥患者治療結束時的痰菌陰轉率為79．8%，高于對照組的66．7%，但是含RFP耐藥的耐2種藥物的患者的療效不如含INH耐2種藥物的患者，提示在RFP耐藥的患者中，有部分患者可能已成為耐多藥肺結核。2007—2008年全國結核病耐藥性基線調查報告［7］顯示從復治肺結核患者分離的Mtb對INH的耐藥率高達38．51%，因此，部分對RFP耐藥者非常可能同時伴有INH的耐藥，另則因在耐2種藥物的患者中、含RFP耐藥患者所占的比例較大為47．6%（30／63），并以高度耐藥者居多占60．0%（18／30），這些可能是影響療效的主要原因。

本研究設計的新方案治療對象是復治肺結核中耐1種藥或耐2種藥的耐藥患者，在原復治方案基礎上由Am替代S，并增加Lfx的方案，耐1種藥療程8～9個月，耐2種藥療程12個月。療程結束時試驗組痰菌陰轉率 79．8% （99／124），與對照組66．7%（40／60）差異有統計學意義（χ2＝3．81，P≤0．05）；試驗組的顯效率62．9%（78／124）與對照組45．0%（27／60）比較，差異也有統計學意義（χ2＝4．584 29，P＜0．05），無論對1種藥物耐藥或2種藥物耐藥其試驗組的痰菌陰轉率和病灶的顯效率均高于對照組；而有效率和空洞的閉合率兩組結果相近，提示新方案優于原復治方案。有研究表明，Lfx增加了細胞內的殺菌作用，并能與Am聯合，增強殺菌力度［8］。此外，絕大多數復治患者對于Am和Lfx相對應用的較少，從邏輯推理角度考慮它們應當保持著較好的敏感度，因而除對RFP耐藥者外，對耐INH，耐EMB或耐S中的任一藥物者均獲滿意療效。這也印證了WHO關于增加氟喹諾酮類藥物和延長療程可增加療效的主張［9］。本研究不良反應的發生率只有1．1%～2．8%，提示所有的治療方案都安全、可行。

本研究僅是治療復治肺結核的小規模的探索性研究，觀察例數較少，其結果尚需得到大面積人群試驗予以進一步印證。

［1］中華醫學會結核病學分會．肺結核診斷和治療指南．中華結核和呼吸雜志，2001，24（2）：70-74．

［2］中華醫學會．臨床診療指南結核病分冊．北京：人民衛生出版社，2005：64-86．

［3］陳海峰，曹繼平，張會民，等．初治涂陽肺結核失敗病例應用2H3R3Z3E3S3／6H3R3E3方案療效分析．中國防癆雜志，1997，19（3）：116-117．

［4］屠德華，張立興．控制結核病傳染源的步驟和方法的實踐．中華結核和呼吸雜志，1993，16（4）：241．

［5］屠德華，張立興，蘇建年，等．復發肺結核的耐藥狀況及化療結果．中華結核和呼吸雜志，2000，23（11）：666-668．

［6］萬利亞，趙豐曾，池延花，等．世界銀行貸款結核病控制項目實施情況分析與探討．中國防癆雜志，1996，18（3）：103-108．

［7］中華人民共和國衛生部．全國結核病耐藥性基線調查報告（2007—2008年）．北京：人民衛生出版社，2010：45-50．

［8］Johnson JL，Hadad DJ，Boom WH，et al．Early and extended early bactericidal activity of levofloxacin，gatifloxacin and moxifloxacin in pulmonary tuberculosis．Int J Tuberc Lung Dis，2006，10（6）：605-612．

［9］World Health Organization．Guidelines for The Programmatic Management of Drug-Resistant Tuberculosis Emergency Update 2008［EB／OL］．WHO／HTM／TB／2008．402．［2008-0402］［2011-04-07］．http：／／www．who．int／tb／challenges／mdr／programmatic＿guidelines＿for＿mdrtb／en／index．html．