萜類微生物生物合成研究進展

高允允,王秋艷,黃黎鋒,李海峰

(杭州師范大學生物醫藥與健康研究中心，浙江 杭州 311121)

萜類微生物生物合成研究進展

高允允,王秋艷,黃黎鋒,李海峰

(杭州師范大學生物醫藥與健康研究中心，浙江 杭州 311121)

萜類是一類具有重要研究及藥用價值的天然化合物.近年來，隨著萜類合成途徑中各種關鍵酶基因克隆、異源表達和功能鑒定，許多萜類生物合成途徑逐漸清晰.以萜類微生物生物合成過程中的中間產物為線索，綜述了應用代謝工程、合成生物學、系統生物學等技術開展的萜類微生物生物合成的研究進展.

萜類；微生物；生物合成

萜類化合物是廣泛存在于植物、微生物、昆蟲中的一類具有豐富種類多樣性和復雜結構多樣性的天然化合物，在天然藥物、高級香料、食品添加劑、殺蟲劑、除草劑等方面都具有廣泛應用[1-3]，對人類的健康、生產和生活具有重要價值.但是萜類作為次生代謝產物，在天然原料中的含量極低，直接提取純化難度大、成本高，不利于其規模化生產和廣泛應用.隨著萜類合成研究的不斷進展，多種萜類的生物合成途徑得以解析.利用分子生物學技術將萜類合成途徑中的多個酶基因克隆后導入微生物重組表達，重組酶在細胞內重新組建合成途徑，利用微生物的基礎代謝分子為起始物完成萜類的合成，稱為萜類的微生物生物合成.微生物生長速度快、發酵成本低等的優勢將極大降低萜類生產成本；并且與植物相比遺傳背景更清晰的微生物易于進行遺傳改造，為通過代謝工程和合成生物學技術大幅提高萜類產量以及發掘新結構、新活性的萜類衍生物提供了便利.萜類微生物生物合成研究開發了明顯優于傳統的天然提取分離的生產技術的新的萜類生產技術，為未來萜類的工業化生物合成生產奠定基礎.

本文將以研究較多的紫杉醇和青蒿素兩種高價值萜類化合物為主要闡述對象，對微生物生物合成萜類化合物的研究進展進行綜述總結.

1 紫杉醇

紫杉醇(taxol)又稱紅豆杉醇，最早從太平洋紅豆杉Taxusbrevifolia的樹皮中分離得到的一類具有顯著抗癌活性的二萜類化合物，紫杉醇類藥物已經被廣泛用于臨床治療.紫杉醇的生物合成途徑如圖1所示.由紫杉烯合酶(taxadiene synthase)催化香葉基香葉基二磷酸(GGPP)環化生成的紫杉烯(taxadiene)是具有紫杉烷母核結構的第一個重要中間體，該化合物再經一系列氧化、羥化反應生成紫杉醇.

圖1 紫杉醇生物合成途徑Fig.1 The biosynthetic pathway of taxol

1.1大腸桿菌中紫杉烯生物合成研究

大腸桿菌有自身的脫氧木酮糖-5-磷酸途徑(DXP)，可以提供紫杉烯合成需要的異戊烯焦磷酸(IPP)前體，但是大腸桿菌缺乏自身的GGPP合成酶，無法進一步提供合成所需的GGPP.因此在大腸桿菌中合成紫杉烯，不僅需要導入紫杉烯合成酶還要導入外源的GGPP合成酶.Huang等[4]將IPP異構酶、GGPP合酶和紫杉烯合酶3個基因導入大腸桿菌進行共表達，獲得了1.3 mg/L培養物紫杉烯.Ajikumar等[5]將紫杉烯的生物合成途徑分成負責供應IPP前體的上游DXP途徑模塊，和負責紫杉烯合成的下游GGPP合酶和紫杉烯合酶模塊，通過多變量模塊優化的方法對2個合成模塊的進行參數變量優化，例如啟動子強度和質粒拷貝數等，探索出使這2個合成途徑達到最佳平衡狀態的培養條件，從而提高了紫杉烯的產量，使之達到了大約1 g/L發酵液(相當于初始產量的15 000倍).

雖然大腸桿菌具有培養條件簡單、生長周期短、適合高密度發酵等優點，適宜用來生物合成紫杉烯，但是大腸桿菌幾乎無法活性表達植物來源的P450酶，因此不適合用來合成紫杉烯下游產物.

1.2 釀酒酵母中紫杉醇生物合成

相對于大腸桿菌缺少GGPP合成途徑，釀酒酵母自身具有類異戊二烯/固醇代謝途徑，該途徑合成的GGPP可用于生物合成紫杉醇中間體紫杉烯.由紫杉烯到紫杉醇需要多個II型P450氧化酶參與，相對于大腸桿菌的簡單細胞結構，釀酒酵母具有完整的細胞內膜系統，可以確保與紫杉醇生物合成相關的羥化酶基因的活性表達.因此，釀酒酵母表達系統非常適合于紫杉烯及其下游中間體的生物合成研究.

雖然釀酒酵母自身具有GGPP合成途徑，但是其代謝流僅能滿足自身所需的甾醇和麥角固醇等萜類的合成需要，為了合成大量紫杉烯及其下游產物，需要通過外源表達增加合成途徑的限速步驟的催化酶(例如羥甲基戊二酰CoA還原酶，HMGR)的表達量，從而提高IPP和GGPP供應量.甾醇和麥角固醇合成需要消耗IPP和GGPP前體，對于紫杉烯的合成具有很強的前體競爭抑制作用.因此減少前體競爭性抑制是提高釀酒酵母合成紫杉烯的產量的關鍵.Engels等[6]將修飾過的HMGR的基因，導入含有紫杉烯合成酶，并且敲除了甾醇和麥角固醇合成酶的釀酒酵母工程菌中，紫杉烯產量提高了50%；而導入密碼子優化過的硫化葉菌(Sulfolobusacidocaldarius)的GGPP合酶基因使得紫杉烯的產量提高了40倍，高達8.7±0.85 mg/L，但同時副產物GGPPOH(攏牛兒基攏牛兒基醇)的產量為33.1 mg/L.這些結果雖然消除了部分前體競爭抑制，但是說明增加的GGPP代謝流仍然有很大部分并沒有用來合成目的產物，具體原因尚不明朗，但同時也暗示代謝流如果都能用來合成紫杉烯，其產量可以進一步提高.

P450酶在紫杉醇生物合成中起著關鍵的作用.紫杉醇生物合成途徑中大約一半的酶催化反應是在P450單加氧酶的催化下完成的.由紫杉烯到紫杉醇分子的合成途徑尚不完全清晰，但已知至少有10多步酶催化反應，大部分為P450酶參與的氧化還原反應，產生的中間體分子多達上百種.雖然紫杉醇只是其中幾種中間體的終產物，但催化反應之間的相互作用，中間體之間的相互競爭作用對紫杉醇的合成具有重要作用.因此研究紫杉醇合成途徑中的P450酶對于闡明紫杉醇合成途徑和實現終產物紫杉醇的微生物生物合成具有重要意義.Jennewein等[7]從紅豆杉的cDNA文庫中克隆的一個紫杉烯5α-羥基化酶(Cytochrome P450 taxadiene5α-hydroxylase)，在釀酒酵母中進行了重組表達,能夠有效地催化taxa-4(5),11(12)-diene和taxa-4(20),11(12)-diene生成taxa-4(20),11(12)-dien-5α-ol.Kaspera等[8]發現了6種新的紫杉烯的CYP450單加氧酶，這6種酶的基因序列具有高度同源性(>70%)，和其他植物的同源性卻很低.盡管這些酶具有如此高的同源性，酶功能分析顯示在生物合成途徑的早期，就具有顯著的底物特異性.DeJong等[9]分別克隆了紫杉烯生物合成途徑中的GGPP合酶，紫杉烯合酶，以及紫杉烯5α、10β、13α-羥化酶(Cytochrome P450 taxoid 5α，10β，13α-hydroxylases)，紫杉烯-5α-ol-O-乙酰基轉移酶,紫杉烯10β-羥化酶的8個基因，并將這8個基因在釀酒酵母中分別進行了重組表達.他們將3個基團轉移酶基因同時導入酵母，并在酵母中檢測到了微量的(25 μg/L)紫杉烯的一種下游氧化產物taxadien-5α-ol，說明在酵母中導入多個基因合成紫杉烯的下游產物甚至是紫杉醇從技術上是完全可行的.

從GGPP形成紫杉醇只有約19步酶催化反應，而紫杉醇類似物卻有好幾百種.Kaspera等[8]證明除了以紫杉烯為中間產物的主干合成途徑，一定存在其他旁路，形成紫杉堿、taxinines、taxayunnanines以及其他最終代謝產物.因此這些紫杉烷單加氧酶和基團轉移酶的底物選擇性，在紫杉醇的合成轉化中起著最關鍵的作用.Croteau[10]認為由于對紫杉醇合成酶基因進行功能鑒定的過程中使用的底物一般都是替代底物，而生物合成途徑中真正的底物是什么卻不十分清楚，反應步驟的先后順序也不是很明確，這給紫杉醇生物合成的研究帶來了難度，也是后續研究需要突破的問題.

1.3 內生真菌生物合成紫杉醇

某些植物中分離出來的內生真菌具有與宿主植物產生相同天然產物的能力.Stierle等[11]從太平洋紅豆杉樹皮中分離出一個內生真菌，命名為Taxomycesandreanae，它具有穩定產生紫杉醇的能力，產量約為24～50 ng/L.隨后很多實驗室相繼分離出一系列產紫杉醇的內生真菌.不過目前分離出的內生真菌紫杉醇產量都不高，還達不到工業化的要求.但是真菌的遺傳操作比植物更簡單，篩選高產紫杉醇的內生真菌，通過克隆內生真菌中紫杉醇合成途徑相關基因，建立內生真菌的遺傳轉化系統，并將紫杉醇合成途徑關鍵酶基因構建到真菌表達載體上，利用基因工程手段提高內生真菌中紫杉醇含量，是目前解決藥源問題的有效途徑之一.

通過上述描述我們知道微生物生物合成紫杉醇的研究目前主要集中在紫杉烯的產量提高上，這也是最接近工業化生產的研究前沿.雖然工程菌直接生物合成紫杉醇目前還不可行，但是合成中間產物紫杉烯的產量已經達到工業標準.紫杉烯經過化學轉化后可以制得多種紫杉醇衍生物，具有不亞于紫杉醇的抗癌效果，同時能夠克服病灶對紫杉醇的耐藥性.

2 青蒿素

圖2 青蒿素的半生物合成路線Fig2 The semi-biosynthetic pathway of artemisinin

青蒿素是我國科學工作者20世紀70年代初首次從黃花蒿中分離并鑒定出的抗瘧有效單體，具有高效低毒的抗瘧特性，被世界衛生組織稱為目前世界上唯一有效的瘧疾治療藥物.青蒿素目前主要從黃花蒿葉片、花蕾中提取，是一種環氧化的倍半萜內酯，其現有的半生物合成路線如圖2所示.它的生成由乙酰CoA經甲羥戊酸(mevalonic acid, MVA)途徑合成FPP，經紫穗槐-4,11-二烯合酶(ADS)催化生成紫穗槐-4,11-二烯，在紫穗槐-4,11-二烯P450羥基化酶(CYP71AV1)催化下生成青蒿酸，再經過其他催化反應最后生成青蒿素.其中紫穗槐-4,11-二烯和青蒿酸是關鍵性前體(中間體).

雖然目前用工程菌生產青蒿素前體取得了重大的進展，但還只能生產前體紫穗槐二烯和青蒿酸.因為青蒿酸到青蒿素的酶催化步驟及其相關酶還未完全闡明，至今還沒有實現用微生物直接合成青蒿，但化學轉化青蒿酸到青蒿素僅需要2步簡單的反應，已具備工業生產可行性.因此實現青蒿素的生物合成實際上僅需要實現青蒿酸的生物合成.

2.1 大腸桿菌生產紫穗槐二烯

法尼基焦磷酸(Farnesyl pyrophosphate，FPP)是在大腸桿菌細胞內廣泛存在的合成輔酶Q和細胞壁必不可少的物質；同時它又是青蒿素合成的基本單體之一，這為利用大腸桿菌生產青蒿素提供了必需的物質基礎.紫穗槐二烯合成酶催化FPP合成紫穗槐二烯(Amorpha-4,11-diene)，是青蒿素合成的重要中間體.Martin等[12-13]將來自黃花蒿的紫穗槐二烯合成酶基因(ADS)導入大腸桿菌，檢測到了微量目的產物紫穗槐-4,11-二烯；將大腸桿菌中再導入甲羥戊酸(MVA)途徑合成酶，目的產物產量達到24 mg/L.雖然產量較低，但這是首次成功利用工程菌生物合成重要天然藥物，意味著有可能應用微生物更加有效地大量生產其他市售的天然產物類昂貴藥物.Newman等[14]利用Martin構建的大腸桿菌紫穗槐-4,11-二烯工程菌，使用分區生物反應器培養大腸桿菌，通過兩相培養法提取揮發性萜類化合物.獲得了產量高達0.5 g/L的紫穗槐-4,11-二烯，說明通過對工程菌相關發酵條件進行優化，是完全有可能將目的產物的產量提高到工業化水平.萜類合成的產量除了與前體供應量和發酵條件有關系外，還與合成途徑中各部分代謝能力的平衡有重要的關系.導入的MVA途徑中的3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A合成酶(HMGS)和3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶(HMGR)的代謝活性是上述合成途徑中的限速環節，因此Tsuruta[15]在前者研究基礎上，從金黃色葡萄球菌中克隆HMGS和HMGR基因，導入大腸桿菌中，取代了前者研究中使用的來自于釀酒酵母的相應酶.這兩個酶能夠很好地與已有合成途徑的其他催化酶協同作用，實現高通量的代謝流的平衡.接下來通過發酵培養條件中碳和氮的濃度優化，產生的紫穗槐-4,11-二烯的濃度高達27.4 g/L.這是已報道的青蒿素前體的最高產量，也是微生物合成萜類化合物的已知最高產量.如此之高的產量使得生物合成青蒿素呈現很好的產業化前景，同時也充分證明了大腸桿菌在合成萜類化合物上具有巨大的潛力，完全具備工業化生產的能力.

從青蒿素的前體紫穗槐-4,11-二烯，還需要P450酶的幾步氧化反應才能生成青蒿素.Teoh等[16]從黃花蒿腺毛的cDNA文庫中分離得到一個P450氧化酶基因CYP71AV1.實驗證明，CYP71AV1是一個多功能的酶，可以氧化紫穗槐-4,11-二烯生成青蒿醛，再轉化為青蒿酸.但是在大腸桿菌中表達植物來源的P450酶一直是公認的難題之一.相對于植物來源的P450酶難于原核活性表達和需要NADPH的FMN/FAD還原酶配合使用，巨大芽孢桿菌的P450BM3酶因其本身即為氧化酶和還原酶的融合蛋白，且易于原核活性表達，而具有獨特的優勢.Dietrich等[17]將巨大芽孢桿菌的P450BM3突變體在產物紫穗槐二烯的大腸桿菌表達，在胞內將產物紫穗槐二烯選擇性氧化，得到了250mg/L的arteminsinic-11s,12-epoxide.該產物可通過簡單的化學反應合成二氫青蒿酸，最后合成青蒿素.該方法路線不僅比之前使用CYP71AV1所得到的氧化產物青蒿酸合成青蒿素路線的產量更高，P450BM3合成途徑的培養時間減少2～7 d，而且不需要將副產物末端烯烴分離出來.

2.2 釀酒酵母工程菌生產青蒿素

釀酒酵母自身存在MVA途徑，能夠生產大量的胞內IPP和FPP用于自身甾醇的合成，釀酒酵母遺傳操作技術已經非常成熟，而且在釀酒酵母中不存在對于大部分萜類化合物對大腸桿菌的毒害作用，因此釀酒酵母是萜類合成的適宜宿主菌.Ro等[18]以釀酒酵母為宿主菌，導入克隆的ADS基因，然后通過外源重組載體導入MVA途徑相關酶基因，增加酶的拷貝數從而增加了酶的表達量，增加IPP和FPP的供應量，產物紫穗槐-4,11-二烯產量達到了153 mg/L；在導入CYP71AV1基因，誘導表達得到115 mg/L的青蒿酸，再通過更簡單的化學反應轉化為青蒿素.

目前，大腸桿菌合成紫穗槐二烯的產量已經達到27.4 g/L發酵液，而釀酒酵母合成青蒿酸的產量也達到115 mg/L發酵液的水平.兩個前體都可以通過化學轉化獲得終產物青蒿素.兩者的研究成果表明青蒿素的半生物合成技術路線已經基本滿足了大規模的工業生產需要，有理由相信生物合成的青蒿素產品將最終取代天然提取的青蒿素產品，成為市場的主流.

3 其他萜類化合物的微生物生物合成

微生物生物合成萜類化合物在其他萜類化合物中的研究也受到了學者的廣泛關注.Yoon等[19]將構建的pT-DHB重組子和pSSN12Didi一起導入大腸桿菌，使β-胡蘿卜素的產量提高到49.3 mg/g細胞干重，把微生物合成類胡蘿卜素的產量提高到一個新的水平.Albermann[20]crtI重組質粒的過表達，crtE和crtB單拷貝表達，顯著提高了四脫氫番茄紅素產量，高達253 μg/g細胞干重.Miao等[21]構建了一個名為MK19的突變體紅法夫酵母，優化培養條件后，得到最高25.8 mg/L的蝦青素的產量.Leonard E等[22]通過外源基因導入及對下游途徑中的限制步驟進行改造，構建的GGPP合酶和LPS的重組突變體合成左旋海松二烯產量大約提高了2 600倍，最大產量約700 mg/L.

4 結 語

萜類化合物作為一大類具有各種生物活性的天然產物，在醫藥、食品工業具有重要應用價值.大部分萜類物質的天然提取方式都存在含量低、難分離的問題，同時自然資源匱乏的現實也促使科學家尋找新的生產方式.大腸桿菌、鏈霉菌等工程菌合成抗生素、氨基酸等天然產物的研究給微生物合成萜類物質提供了借鑒.大腸桿菌體系具有遺傳背景清晰、遺傳操作體系成熟、發酵周期短、生產成本低、產量高等優點，非常適合作為萜類合成的宿主系統.而事實也證明，對于不含氧原子的萜烯類的生物合成，大腸桿菌系統是最佳選擇.但是大腸桿菌系統很難功能性表達植物來源的P450酶等萜類合成后期修飾酶，因此對于結構復雜的含氧萜類來說，合成的產物基本為萜類上游中間體，例如青蒿素和紫杉醇合成.相對于大腸桿菌來說，釀酒酵母不僅能夠合成萜類上游中間體，其完整的內外膜結構還能夠很好地活性表達植物來源的P450氧化酶，在胞內對上游中間體進行氧化反應，得到結構上更接近于終產物的下游中間體，為其化學轉化為相關活性衍生物和終產物提供便利.盡管目前大腸桿菌仍然是用來合成萜類的最多選擇，而且大腸桿菌的生長量和生物轉化量要明顯超過釀酒酵母；但是隨著許多萜類的合成途徑中P450酶催化反應機理的逐步闡明，釀酒酵母將會是含氧原子的萜醇類合成的最佳選擇.除了上述兩種微生物外，鏈霉菌、芽孢桿菌、假單胞菌、畢赤酵母在合成萜類天然產物方面均有過報道，雖然具有各自相應的優點，但是由于遺傳背景不清、操作技術落后、產量低等缺點，距離實際工業生產還是有相當遠的距離.

微生物合成萜類是生物合成研究的新領域，它是分子生物學、代謝工程、系統生物學和微生物學融合交叉后產生的新學科——合成生物學的代表性研究內容，也是合成生物學最接近生產實踐的前沿研究.合成生物學的最終目的是實現工業化生產，而微生物合成萜類必將成為其工業化生產的成功典范，為人類的健康事業貢獻力量.

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AdvanceinTerpenoidMicrobialBiosynthesis

GAO Yun-yun， WANG Qiu-yan， HUANG Li-feng， LI Hai-feng

(Center for Biomedicine and Health，Hangzhou Normal University， Hangzhou 311121， China)

Terpenoid is a class of natural compounds with research and medicinal value. In recent years, the researches on terpenoid microbial biosynthesis have made great progress. Using the intermediates in the biosynthesis as clues, this paper summarized the research advance of terpenoid microbial biosynthesis by using the technology of metabolic engineering, synthetic biology and systematic biology.

terpenoids; microorganism; biosynthesis

2012-02-15

李海峰(1980—)，男，助理研究員，博士，主要從事微生物生物合成天然藥物研究.E-mail:lihaifengwater@163.com

11.3969/j.issn.1674-232X.2012.04.017

Q812

A

1674-232X(2012)04-0374-06