三聯抗血小板治療在氯吡格雷抵抗患者行冠脈介入治療中的療效與安全性研究

李 勇 楊大成 馬文健

山東省滕州市中心人民醫院心內科，山東滕州 277500

三聯抗血小板治療在氯吡格雷抵抗患者行冠脈介入治療中的療效與安全性研究

李 勇 楊大成 馬文健

山東省滕州市中心人民醫院心內科，山東滕州 277500

目的 本研究通過觀察經皮冠狀動脈介入術（PCI）患者血管舒張劑刺激磷蛋白（VASP）磷酸化（VASP-P）程度、血小板α顆粒糖蛋白（CD62P）的變化規律，探討三聯抗血小板治療在氯吡格雷抵抗患者（Clopidogrel resistance，CR）行PCI治療中的療效與安全性。 方法 選擇行冠狀動脈支架術的患者201例，隨機分為標準組（n=100）及優化組（n=100）。標準組給予標準抗血小板治療，優化組患者術中給予替羅非班持續泵入36～72 h，其后氯吡格雷改為150mg/d。另外選擇30例健康者作為正常對照組。觀察VASP-P、CD62P、血小板反應性指數（PRI）及住院期間主要心血管不良事件（MACE）及出血發生率等指標。 結果 標準組及優化組CR患者藥物治療后的CD62P和PRI均較治療前明顯下降，差異均有統計學意義（均P<0.05）；優化組CR患者PCI術后36 h的CD62P和PRI較術前顯著降低，差異均有統計學意義（均P<0.05）。患者PCI術后住院期間主要心血管事件（MACE）發生率，優化組低于標準組，差異有統計學意義（P<0.05）；出血發生率兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。 結論 在兩聯抗血小板治療基礎上加用鹽酸替羅非班可進一步抑制患者的血小板聚集功能。

鹽酸替羅非班；血管擴張劑刺激磷蛋白；血小板α顆粒糖蛋白；氯吡格雷抵抗；冠脈介入

隨著經皮冠狀動脈介入術（PCI）廣泛應用于冠心病治療，針對血小板活化和聚集的病理過程應用抗血小板藥物，防止血栓事件的發生逐漸成為了冠心病治療的重點。制訂個體優化的PCI圍術期及術后長期應用抗血小板藥物的治療方案，在有效減少血栓事件的同時控制出血風險，達到療效與安全性的最大平衡，是今后冠心病抗血小板治療的發展方向。

本研究旨在通過對氯吡格雷抵抗患者在常規兩聯抗血小板藥的基礎上加用鹽酸替羅非班的療效及安全性的研究，評價PCI患者應用三聯抗血小板藥物的有效性和安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇滕州市中心人民醫院心內科行PCI術的患者201例，經醫院倫理委員會通過，患者簽署知情同意書后，以隨機數字表分為標準組及優化組。標準組100例，其中男82例，女18 例，平均（56.33±10.21）歲；優化組 101 例，其中男 85 例，女16例，平均（57.26±8.30）歲。并排除下述患者：①2周內服用氯吡格雷或噻氯匹啶者；②對阿司匹林或氯吡格雷過敏或不能耐受者；③半年內有卒中或內臟出血性疾病史者；④嚴重肝臟疾病和（或）凝血功能異常者；⑤血小板計數＜100×109/L。選擇同期健康體檢者30例為正常對照組，其中男22例，女8例，年齡 45～70 歲，平均（56.0±7.2）歲。 正常對照組在性別、年齡等方面與標準組、優化組比較，差異無統計學意義（P＞0.05），標準組、優化組兩組間CR患者比例（標準組26例，優化組28例）、危險因素、冠心病分型、造影結果、PCI結果、住院用藥等比較差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 資料采集

詳細記錄患者病史、體格檢查、一般生化檢查結果，入院后擬7～10 d內行擇期冠脈造影檢查并行PCI治療。

1.3 治療方法

1.3.1 標準組患者接受標準兩聯抗血小板治療，即入院后予阿司匹林（Bayer Health Care AG，國藥準字H20050059）300mg和氯吡格雷[賽諾菲安萬特（杭州）制藥有限公司，國藥準字J20080090]600mg頓服，繼以阿司匹林維持量300mg/d，氯吡格雷維持量為75 mg/d，入院后測定基礎血小板聚集率（PAR）。用藥前后PAR差值＜10%為氯吡格雷抵抗（CR），10%～29%為半抵抗，≥30%為有反應。

1.3.2 優化組患者入院后予阿司匹林300mg和氯吡格雷600mg頓服，繼以阿司匹林維持量300 mg/d持續，并測定基礎PAR，CR患者術中給予負荷量鹽酸替羅非班（武漢遠大制藥集團，國藥準字H20041165），按10μg/kg在3 min內推注完，繼而以 0.15 μg/（kg·min）由微量泵持續泵入 72 h，其后氯吡格雷改為150mg/d持續2周，然后75mg/d持續。1.4血小板功能測定

1.4.1 血小板聚集率測定 采用光學比濁法在血小板聚集儀（美國Helena公司）測定PAR。

1.4.2 血小板α顆粒糖蛋白（CD62P）、血小板血管擴張劑刺激磷蛋白的磷酸化（VASP-P）程度測定 分別于入院后、PCI術前及術后36 h抽取受試者肘正中靜脈血，以全血法流式細胞術檢測CD62P、VASP-P并計算出血小板反應性指數（PRI）。

1.5 研究終點及定義

研究終點為住院期間主要心血管不良事件（MACE）和出血。MACE包括：①任何原因的死亡；②新近心肌梗死；③緊急靶血管血運重建（UTVR，包括PCI或冠脈旁路移植術）。出血并發癥根據出血程度分級標準分為：主要出血[顱內出血或顯著出血征象伴有血紅蛋白（Hb）下降＞50 g/L]、次要出血（臨床明顯出血征象且Hb下降30～50 g/L）和輕微出血（臨床明顯出血征象且Hb下降＜30 g/L）。

1.6 觀察指標

測定各組CR患者的入院時、PCI術前及PCI術后36 h的CD62P表達率、VASP-P磷酸化程度并計算PRI。

1.7 統計學方法

采用統計軟件SPSS 13.0對實驗數據進行分析，計量資料數據以均數±標準差（）表示，多組間比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗。計數資料以率表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 標準組、優化組CR患者與正常對照組治療前CD62P、PRI比較

標準組、優化組CR患者治療前CD62P表達率顯著高于正常對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療前PRI比較差異無統計學意義 （P＞0.05）。標準組、優化組CR患者CD62P表達率、PRI比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 治療前CD62P和 PRI比較（，%）

表1 治療前CD62P和 PRI比較（，%）

注：與正常對照組比較，*P＜0.05

指標 CD62P表達率 PRI正常對照組（n=30）標準組CR患者（n=26）優化組CR患者（n=28）3.61±1.31 11.53±3.46*12.19±4.16*75.65±4.92 76.05±4.57 75.95±4.69

2.2 標準組、優化組CR患者入院時、PCI術前、PCI術后36 h CD 62P表達率、PR I結果比較

標準組、優化組CR患者PCI術前CD62P表達率、PRI均較同組入院時明顯降低，差異均有統計學意義 （均P＜0.05），提示經標準治療可抑制血小板的活化，降低血小板的活化標志物及PRI。標準組CR患者PCI術后36 h CD62P表達率、PRI較同組PCI術前差異均無統計學意義 （均P＞0.05）；優化組CR患者PCI術后36 h CD62P表達率、PRI較同組PCI術前差異均有統計學意義（均P＜0.05）。見表2、3。

表2 標準組、優化組CR患者CD62P表達率比較（，%）

表2 標準組、優化組CR患者CD62P表達率比較（，%）

注：與同組入院時比較，*P＜0.05；與同組PCI術前比較，△P＜0.05

組別 入院時 PCI術前 PCI術后36 h標準組CR患者（n=26）優化組CR患者（n=28）11.53±3.46 12.19±4.16 8.34±2.43*8.15±2.11*8.65±3.15 3.69±2.21△

表3 標準組、優化組CR患者PRI比較（，%）

表3 標準組、優化組CR患者PRI比較（，%）

注：與同組入院時比較，*P＜0.05；與同組PCI術前比較，△P＜0.05

指標 入院時 PCI術前 PCI術后36 h標準組CR患者（n=26）優化組CR患者（n=28）76.05±4.57 75.95±4.60 56.76±15.83*53.86±13.91*55.36±17.91 41.31±12.17△

2.3 標準組與優化組PCI術后住院期間主要心血管事件和出血發生率比較（見表4）。

標準組中有4例、優化組有2例患者在住院期間發生了心肌梗死（MI），差異有統計學意義（P ＜ 0.05）。

兩組中均無死亡、主要出血及次要出血病例；標準組有4例（4.00%）輕微出血患者，優化組有5例（4.95%）輕微出血患者，差異無統計學意義（P＞0.05）。

表4 標準組與優化組治療前后MACE和出血發生率比較[n（%）]

3 討論

抗血小板藥物治療已經成為PCI患者預防和治療的基石[1]。在冠脈介入治療時，各種操作啟動的新一輪的血栓形成，將直接影響PCI治療的效果[2]。目前已將阿司匹林和氯吡格雷聯用的兩聯抗血小板治療方案列為減少冠心病，尤其是PCI術后血栓事件的標準推薦方案，使得堅持規范療程的抗血小板治療越來越重要[3]。

然而即使進行標準的抗血小板治療，仍有10%～15%的患者會發生血栓事件，而且這一比例在高危人群中更高。有研究表明，服藥后24 h的CR發生率為4%～30%[4-8]?，F普遍認為冠心病（CHD）患者PCI術后出現支架內急性或亞急性血栓形成與CR密切相關[9-10]。有研究表明，檢測VASP的磷酸化程度并據此計算出的PRI可特異性地評價氯吡格雷療效[11-12]。介入治療應當準確地識別這部分患者，對其進行更加積極的抗血小板治療，加用更強的抗血小板藥物來預防血栓事件的發生?，F在普遍認為血小板膜表面CD62P是具有特異性的血小板活化指標，它的升高可作為血栓疾病的病情監測和評價血栓前狀態的有效指標，被譽為血小板功能檢測的“金標準”。

替羅非班是一種非肽類、短效、高選擇性的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，它可以徹底抵制血小板聚集，防止血小板血栓的形成，從而進一步減少血管主要終點事件的發生率。

本研究結果顯示，標準組CR患者及優化組CR患者治療后的CD62P和PRI均較入院時明顯下降（P<0.05）。PCI患者的CD62P顯著高于正常對照組，經過氯吡格雷75mg／d治療后兩組均有下降，差異均有統計學意義（均P<0.05）。而優化組CR患者PCI術后36 h的血小板活化標志物較術前明顯下降，差異有統計學意義（P<0.05）。常規抗血小板治療能夠抑制血小板的激活，但對于CR患者來說，常規的抗血小板治療并不能抑制血小板的活化，加用鹽酸替羅非班對血小板的活化均有不同程度的抑制。鹽酸替羅非班顯著降低血小板的活化率，其機制可能為多途徑聯合抑制血小板的活化，采用有效的抗血小板藥物治療有助于降低其血栓發病率。

本研究觀察患者PCI術后住院期間心血管事件，標準組中有4例、優化組有2例患者出現MI（4.00%vs 1.96%），差異有統計學意義（P<0.05）。兩組中均無死亡、主要出血及次要出血患者，標準組有4例（4.00%）輕微出血患者，優化組有5例（4.95%）輕微出血患者，差異無統計學意義（P＞0.05）。

本研究顯示，鹽酸替羅非班可顯著的降低血小板的活化標志物CD62P，減少的PCI術后住院期間的心血管主要不良事件。在兩聯抗血小板治療基礎上加用鹽酸替羅非班可進一步抑制CR患者的血小板聚集功能。針對患者臨床病情、病變特征、對抗栓治療藥物的反應性等制定個體化的抗栓治療方案，最大程度地減少血栓事件和出血風險，使每個患者最大程度地從不斷更新的研究成果中獲益是今后冠心病抗栓治療的發展方向。

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Research of the efficacy and safeness of triple antip latelet therapy in patients w ith Clopidogrel resistance combined w ith coronary heart disease after percutaneous coronary intervention

LI Yong YANG Dacheng MAWenjian
Department of Cardiology,Tengzhou People's Central Hospital,Shandong Province,Tengzhou 277500,China

Objective To investigate the efficacy and safeness of triple antiplatelet therapy in patients with Clopidogrel resistance(CR)combined with coronary heart disease after percutaneous coronary intervention(PCI)by observing the change rules of the VASP phosphorylation(VASP-P)and CD62P.Methods201 patientswith coronary stenting were enrolled and randomly assigned to optimal group (n=101)and standard group (n=100),patients in standard group were treated with standard antiplatelet therapy,patients in optimal group were pumped into Tirofiban continuously for 36-72 hours,then Clopidogrel were applied for 150 mg/d.30 healthy adults were selected as control group.VASP-P,CD62P,PRI,MACE and the incidence rate of haemorrhage were observed.ResultsCD62P and PRI in optimal group and standard group after pharmacotherapy were lower than those before the drug therapy,the differences were all statistically significant(all P<0.05);CD62P and PRI of CR patients in optimal group 36 hours after PCIwere lower than those before PCI,the differences were all statistically significant(all P<0.05).Incidence rate of MACE after PCI in optimal group was lower than that in standard group,the difference was statistically significant(P<0.05);the difference of the incidence rate of haemorrhage in the two groupswas not statistically significant(P＞0.05).ConclusionThe two united standard antiplatelet therapy combined with Tirofiban can inhibit the aggregation function of the platelet activity.

Tirofiban;Vasodilator-stimulated phosphoprotein;CD62P;Clopidogrel resistance;Percutaneous coronary intervention

R541.4

A

1673-7210（2012）12（a）-0041-03

山東省棗莊市培養學科帶頭人專項資金計劃 （項目編號：2010413）。

2012-08-14 本文編輯：李繼翔）