2，5-二乙酰氧甲基-3，6-二甲基吡嗪合成工藝改進

房 敏 李 偉

南京中醫藥大學，江蘇南京 210029

2，5-二乙酰氧甲基-3，6-二甲基吡嗪合成工藝改進

房 敏 李 偉

南京中醫藥大學，江蘇南京 210029

目的 優化2，5-二乙酰氧甲基-3，6-二甲基吡嗪的合成工藝。 方法 以川芎嗪為原料，在冰乙酸條件下經過30%H2O2氧化后，采用液態加料法與醋酐酯化反應得到目標產物；以高效液相色譜法，進行目標產物與對照品吸收峰峰面積的對比來計算產率，并考察反應溫度和時間對酯化反應產率的影響。結果改進了合成工藝，簡化了操作，總產率提高到69.12%。 結論 改進后的工藝切實可行，可操作性好，更適合工業化生產。

2，5-二乙酰氧甲基-3，6-二甲基吡嗪；液態加料法；合成；工藝改進

2，5-二乙酰氧甲基-3，6-二甲基吡嗪是合成 2，5-二羥甲基-3，6-二甲基吡嗪的重要中間體[1-5]，其化學合成路線：采用川芎嗪為原料，在冰乙酸條件下經過H2O2氧化，濃縮，堿性條件下得 N，N-二氧-2，3，5，6-四甲基吡嗪固體粗品，經乙酸乙酯重結晶后，再將 N，N-二氧-2，3，5，6-四甲基吡嗪固體分批加入乙酸酐溶液體系中酯化得到目標化合物[6]。由于該法酯化反應時放熱劇烈，容易發生爆沸現象，所采用的固態加料法使上述現象在工業生產中更加難以控制，且N，N-二氧-2，3，5，6-四甲基吡嗪粗品重結晶不僅消耗更多的能源且操作麻煩，因此本實驗參考上述路線改用液態加料法[7]，即將N，N-二氧-2，3，5，6-四甲基吡嗪的反應濃縮液溶于適量的冰乙酸中，再將乙酸酐溶液緩慢地加入N，N-二氧-2，3，5，6-四甲基吡嗪體系中反應，并且研究了液態加料法時酯化反應的最佳反應溫度及時間，提高了目標產物產率。

1 儀器與試藥

Alliance 2695高效液相色譜儀（包括PDA 996紫外檢測器及Empower色譜工作站，美國Waters公司）。

無水川芎嗪（山東滕州悟通香料有限責任公司，批號：990609002）；H2O2、冰醋酸（南京化學試劑有限公司）；乙酸酐（上海凌峰化學試劑有限公司；批號：20100112）。

2 方法與結果

2.1 N，N-二氧四甲基吡嗪的合成

將無水川芎嗪（40.13 g，0.30 mol）、冰醋酸（75 mL）和質量濃度為 30%H2O2（120 mL，1.19 mol）的混合物于 98℃加熱反應12 h，冷卻至室溫，0.065 MPa減壓濃縮，得濃縮液65 mL，其中 N，N-二氧-2，3，5，6-四甲吡嗪的量為 47.26 g，產率為93.75%。

2.2 2，5-二乙酰氧甲基-3，6-二甲基吡嗪的合成

將 N，N-二氧-2，3，5，6-四甲基吡嗪濃縮液（38.17 g，0.23 mol）加入230 mL冰醋酸中，置于圓底燒瓶中加熱，緩慢加入230 mL醋酐，90℃反應14 h，減壓蒸除過量的醋酐得殘留物87.58 g，產率為69.12%。

2.3 反應時間、溫度對酯化反應的影響

取 N，N-二氧-2，3，5，6-四甲基吡嗪 16.8 g（0.10 mol）加入100 mL冰醋酸中，并置于圓底燒瓶中加熱，緩慢加入乙酸酐100 mL，在不同反應溫度下進行反應，其目標物不同時間下的產率（%）見表1及圖1。

從表1、圖1可以看出，一定反應時間內，隨著反應溫度的升高，反應速度加快；在各反應溫度下，反應隨時間延長，反應產率趨于平衡，故應用液態加料法酯化反應溫度90℃，時間14 h時較佳。

3 討論

本實驗采用冰乙酸溶解 N，N-二氧-2，3，5，6-四甲基吡嗪后，滴加乙酸酐溶液的液體加料方法，使反應在均相體系中進行，并考察反應溫度、時間對化合物產率的影響確定了2，5-二乙酰氧甲基-3，6-二甲基吡嗪的合成工藝路線，克服了固體加料集中、易發生爆沸、工業化不易控制的弊端，縮減了 N，N-二氧-2，3，5，6-四甲基吡嗪重結晶處理步驟，提高了收率，且原料易得，適合工業化生產。

圖1 反應時間、溫度對酯化反應的影響

表1 反應時間、溫度對酯化反應產率的影響（%）

[1]劉崢.Liguzinediol先導物和發現及正性肌力活性研究[D].南京：南京中醫藥大學，2009.

[2]劉崢，周淑媛，李偉，等.Liguzinediol對正常大鼠離體心臟的正性肌力作用[J].中國新藥與臨床雜志，2009，28（4）：293-296.

[3]單晨嘯，李偉，文紅梅，等.UPLC法測定大鼠血漿中Liguzinediol濃度以及動力學研究[J].中國藥理學通報，2011，27（5）：709-712.

[4]聞侃，劉崢，卞慧敏，等.Liguzinediol的急性毒性[J].中國新藥與臨床雜志，2011，30（3）：234-235.

[5]劉崢，卞慧敏，陳龍，等.Liguzinediol對正常大鼠心臟血流動力學的影響[J].2009，44（15）：1155-1158.

[6]劉崢，李偉，徐智勇，等.2，5-二乙酰氧甲基-3，6-二甲基吡嗪的合成及工藝優化[J].中國醫藥導報，2009，4（6）：70-71.

[7]顧豪輝.2-甲基吡嗪-5-羧酸的合成及工藝優化[D].天津：天津大學，2007.

Synthesis and process improvement of 2,5-diacetoxymethyl-3,6-dimethylpyrazine

FANG Min LI Wei
Nanjing University of Traditional Chinese Medicine,Jiangsu Province,Nanjing 210029,China

Objective To synthesize 2,5-diacetoxymethyl-3,6-dimethylpyrazine and to optimize technical conditions.Methods Tetramethylpyrazine and 30%hydrogen peroxide were reacted in glacial acetic acid to yield N,N-dioxotetramethylpyrazine,then heated and esterified to get target product.The yield was monitored by comparing peak area of target product with reference substance in HPLC.The reaction temperature and time were investigated by the method of liquid feeding.Results The synthetic process was improved,the operation was simplified and the overall yield was increased to 69.12%.Conclusion The improved synthetic process is practicable and suitable for large-scale manufacture.

2,5-diacetoxymethyl-3,6-dimethylpyrazine;Liquid feeding;Synthesis;Process improvement

TQ460.31

A

1673-7210（2012）03（a）-0109-02

國家自然科學基金資助項目（項目編號：81072542）；江蘇省自然科學基金資助項目（項目編號：BK2011077）。

房敏（1987-），女，中藥化學專業碩士研究生。

李偉，男，博士，教授，博士生導師，主要從事天然藥物化學的研究。

2011-11-11 本文編輯：衛 軻）