奧沙利鉑聯合替吉奧或卡培他濱治療老年晚期胃癌的臨床觀察

呂慧芳 張延新 韓黎麗 陳貝貝 王新鋒 羅素霞 陳小兵

1.鄭州大學附屬腫瘤醫院腫瘤內科，河南鄭州 450008；2.漯河醫學高等專科學校病理科，河南漯河 462000

奧沙利鉑聯合替吉奧或卡培他濱治療老年晚期胃癌的臨床觀察

呂慧芳1張延新2韓黎麗1陳貝貝1王新鋒1羅素霞1陳小兵1

1.鄭州大學附屬腫瘤醫院腫瘤內科，河南鄭州 450008；2.漯河醫學高等專科學校病理科，河南漯河 462000

目的 對比分析奧沙利鉑聯合替吉奧或卡培他濱聯合化療方案治療老年晚期胃癌的療效和不良反應。 方法72例老年晚期胃癌患者，其中31例接受奧沙利鉑聯合替吉奧方案化療（SOX組，奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴注2 h，第1天；替吉奧40 mg/m2，口服，2次/d，連用14 d，每3周重復）；41例接受奧沙利鉑聯合卡培他濱方案治療（XELOX組，奧沙利鉑 130 mg/m2，靜脈滴注 2 h，第 1天；卡培他濱 1 200 mg/m2，口服，2次/d，連用 14 d，每 3周重復）。 結果SOX組總有效率為43.33%，XELOX組總有效率為41.03%，差異無統計學意義 （P＞0.05）；SOX組無手足綜合征發生，XELOX組手足綜合征發生率為17.07%，差異有統計學意義（P＜0.05）；其余毒副作用，如白細胞下降、貧血、乏力、惡心嘔吐、肝毒性等相似，差異無統計學意義（P＞0.05）。 結論 奧沙利鉑聯合替吉奧或卡培他濱方案治療老年晚期胃癌，效果基本相似，奧沙利鉑手足綜合征發生率較高，但患者基本耐受。氟尿嘧啶口服劑型，有利于提高老年患者的化療依從性，改善患者生活質量。

胃癌；替吉奧；卡培他濱；奧沙利鉑

胃癌在我國的發病率和死亡率居惡性腫瘤的前列，并呈逐年上升趨勢，大多數患者就診時已屬中晚期。化學藥物治療已成為晚期胃癌的主要手段，目前對于胃癌的化療仍沒有一種理想的、標準的用藥方案。氟尿嘧啶類藥物是胃癌化療中的主要抗癌藥物。以持續5-氟尿嘧啶（5-Fluorouracil，5-Fu）滴注為基礎的聯合方案療效高，但由于其輸注時間長、治療周期短和靜脈炎發生率高，嚴重影響了患者的生活質量。口服氟尿嘧啶類藥物卡培他濱和替吉奧在胃腸腫瘤中具有一定的優勢，正被廣泛應用于臨床。既往研究表明，以奧沙利鉑聯合奧沙利鉑的化療方案安全有效，手足綜合征發生率相對較高，患者基本可以耐受。本課題組通過回顧2009～2011年應用奧沙利鉑聯合卡培他濱或替吉奧方案治療晚期老年胃癌患者72例，對其療效和不良反應進行了對比分析，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

全部患者均經病理學診斷證實，并具有客觀可測量病灶；所有患者按國際TNM分期均為Ⅲ～Ⅳ期；Karnofsky評分≥60分；血常規、肝、腎功能、心電圖基本正常；無化療禁忌證；預期生存期在3個月以上；否認嚴重的藥物過敏史；否認其他惡性腫瘤病史。72例患者均為局部晚期、復發不能手術或遠處轉移，既往未接受過化療或根治術后行輔助化療超過1年的老年患者，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 臨床分組

對2009～2011年住院治療的72例曾用奧沙利鉑聯合口服氟尿嘧啶類藥物治療的老年晚期胃癌患者進行回顧性分析。其中，替吉奧聯合奧沙利鉑組（SOX組）31例，男17例，女14例；年齡61～78歲，中位年齡68歲；其中黏液腺癌18例，乳頭狀腺癌9例，印戒細胞癌3例，管狀細胞癌1例；低分化19例，中分化11例，高分化1例；Ⅲ期4例，Ⅳ期27例；骨轉移21例，肝轉移9例，肺轉移1例，鎖骨上淋巴結轉移8例，腦轉移2例。卡培他濱聯合奧沙利鉑組（XELOX組）41例，男19例，女22例；年齡60～79歲，中位年齡67歲；其中黏液腺癌26例，乳頭狀腺癌6例，印戒細胞癌4例，管狀細胞癌3例；低分化32例，中分化8例，高分化1例；Ⅲ期3例，Ⅳ期38例；骨轉移31例，肝轉移11例，腹膜轉移7例，肺轉移1例，鎖骨上淋巴結轉移11例，腦轉移1例。兩組患者在各項基本資料方面比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.3 治療方法

SOX 組：替吉奧 40 mg/m2，口服，2 次/d，連用 14 d；奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴注2 h，第1天。XELOX組：卡培他濱1 200 mg/m2，口服，2 次/d，連用 14 d。奧沙利鉑用法同替吉奧組。以上化療方案治療前均常規應用5-HT3受體拮抗劑止吐。3周為1個療程，均在用藥2個療程后進行療效評價。

1.4 評價標準

近期療效參照WHO實體瘤療效評價標準 （RECIST）[1]，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、無變化（NC）和進展（PD），以CR+PR+NC為總有效。化療毒性反應評價參照WHO抗腫瘤藥物急性及亞急性毒性反應分度評價標準[2]，分為0～Ⅳ度，共5個級別。

1.5 統計學方法

采用SPSS 13.0統計軟件進行分析，計數資料采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組近期療效比較

SOX組患者共完成化療141個療程。其中化療4個療程及以上22例，2個療程7例，3個療程1例，1個療程1例。化療2個療程以上患者可評價療效，共30例患者可評價療效。XELOX組患者共完成化療195個療程，其中化療4個療程及以上29例，3個療程3例，2個療程7例，1個療程2例，可評價療效者39例。兩組總有效率比較，差異無統計學意義（P ＞ 0.05），見表 1。

表1 兩組近期療效比較（例）

2.2 兩組不良反應比較

兩組全部患者均可進行化療藥物毒副作用的評價，SOX組1例老年患者因末梢神經毒性大，難以耐受，僅完成1個療程化療。XELOX組1例患者因手足綜合征不能耐受，僅完成1個療程治療，另1例患者因血液學毒性大，不能耐受聯合化療，改用單藥卡培他濱治療。兩組不良反應對比結果見表2。

3 討論

胃癌是臨床最常見的惡性腫瘤之一，大部分胃癌患者就診時已屬晚期，不宜手術治療，因而化學藥物成為治療晚期胃癌的重要手段之一。與最佳支持治療相比，化學藥物治療或化學藥物治療聯合最佳支持治療可提高晚期胃癌患者的生活質量和總生存率[3-4]。氟尿嘧啶聯合鉑類藥物，已成為胃癌化療的主要藥物。卡培他濱是氟尿嘧啶類口服劑型，是5-氟尿嘧啶前體，經小腸迅速吸收后，經過肝臟和腫瘤內的羧酸酯酶、胞苷脫氨酶和胸腺嘧啶磷酸化酶的作用，在腫瘤細胞內由胞苷磷酸化酶轉變為氟尿嘧啶，從而起抗癌作用，因此它對正常組織的損傷甚微，對腫瘤細胞的殺傷具有高選擇性。卡培他濱的問世，特別是對老年患者，避免和減少了深靜脈穿刺置管的風險和并發癥，縮短其住院時間，提高患者生活質量。Park等[2]報道應用卡培他濱聯合奧沙利鉑方案一線治療晚期胃癌，有效率達65%，中位PFS 7.5個月，且毒副作用較輕，易于耐受。替吉奧，又稱S-1，同卡培他濱一樣，是一種新型口服氟尿嘧啶類藥物[5]。它由日本研發，是替加氟（FT）、5-氟-2，4-二羥基吡啶（CDHP）和奧替拉西鉀（OXO）的復合物，現已成為日本治療胃癌的首選藥物。替加氟是5-氟尿嘧啶的前藥，具有優良的口服生物利用度和緩釋能力。當替加氟進入人體后，在肝臟線粒體P-450代謝酶系的作用下轉變為5-氟尿嘧啶。CDHP是一種二氫嘧啶脫氫酶抑制劑，可減緩5-氟尿嘧啶的分解速度，延長藥物作用時間，從而減少個體藥效差異。OXO口服吸收后主要分布于小腸，它可抑制替加氟的活性產物5-氟尿嘧啶磷酸化，從而減輕替加氟對胃腸道的毒性。替吉奧單藥治療晚期胃癌有效率可達40%以上[6]。和替吉奧單藥相比，替吉奧聯合順鉑可延長總生存2個月，明顯延長中位無病生存時間，中位PFS 6個月[7]。奧沙利鉑作為第三代鉑類抗癌藥，抑制DNA的作用更強、更快，并且與順鉑具有不完全交叉耐藥性。

表2 兩組不良反應比較（例）

本組采用奧沙利鉑聯合替吉奧或卡培他濱方案治療老年晚期胃癌72例，結果顯示，SOX組總有效率為43.33%，XELOX組總有效率為41.03%，二者相比，差異無統計學意義（P＞0.05），XELOX方案較文獻報道的近期有效率（60%）低，可能和入組患者病期晚有關。骨髓抑制及末梢神經毒性為兩組方案的主要毒副作用，多為1～2度毒性。和XELOX方案相比，SOX方案無手足綜合征發生，而XELOX方案手足綜合征發生率為17.07%，與SOX組相比差異有統計學意義（P＜0.05）。其他毒副作用較輕，發生率較低，患者均可耐受。從臨床適用性講，替吉奧及奧沙利鉑都是口服劑型，使用方便，患者化療耐受性好，依從性好，生活質量明顯提高。盡管XELOX組有1例患者因手足綜合征較嚴重，改用靜脈滴注5-氟尿嘧啶方案治療，并且經過對癥治療后，癥狀已明顯減輕。另外，兩組患者都有明顯的末梢神經炎表現，應用多種維生素及營養神經藥物后，癥狀明顯減輕。

綜上所述，以替吉奧或卡培他濱聯合奧沙利鉑治療晚期胃癌結果提示，兩組均能有效治療腫瘤，療效基本相似。兩組化療副作用基本相同，卡培他濱手足綜合征發生率較高，但僅為Ⅰ、Ⅱ度，患者基本可以耐受。因而對于老年患者，可根據患者的個體耐受情況及藥物的毒副作用等，選擇合適的氟尿嘧啶口服劑型，從而提高患者的化療依從性，進而提高患者的生活質量，最終達到延長總生存的目的。

[1]孫燕，石元凱.臨床腫瘤內科手冊[M].北京：人民衛生出版社，2007：142-156.

[2]Park YH，Kim BS，Ryoo BY，et al.A phase Ⅱ study of capecitabine plus 3-weekly oxaliplatin as first-line therapy for patients with advanced gastric cancer[J].Br J Cancer，2006，94（7）：959-963.

[3]Glimelius B，Ekstrom K，Hoffman K，et al.Randomized comparison between chemotherapy plus best supportive care with bestsupportive care in advanced gastric cancer[J].Ann Oncol，1997，8（2）：163-168.

[4]Casaretto L，Sousa PL，Mari JJ.Chemotherapy versus support cancer treatment in advanced gastric cancer：ameta-analysis[J].Braz J Med Biol Res，2006，39（4）：431-440.

[5]Maehara Y.S-1 in gastric cancer：a comprehensive review [J].Gastric Cancer，2003，6（Suppl 1）：2-8.

[6]Sakuramoto S，Sasako M，Yamaguchi T，et al.Adjuvant chemotherapy for gastric cancer with S-1，an oral fluoropyrimidine [J].N Engl J Med，2007，357（18）：1810-1820.

[7]Koizumi W，Narahara H，Hara T，et al.S-1 plus cisplatin versus S-1 alone for first-line treatment of advanced gastric cancer（SPIRITS trial）：a phase Ⅲ trial[J].Lancet Oncol，2008，9（3）：215-221.

Clinical observation of Oxaliplatin combined with Gimeracil or Capecitabine in the treatment of advanced gastric cancer in elderly patients

LU Huifang1ZHANG Yanxin2HAN Lili1CHEN Beibei1WANG Xinfeng1LUO Suxia1CHEN Xiaobing1
1.Department of Medical Oncology,the Tumor Hospital Affiliated to Zhengzhou University,He'nan Province,Zhengzhou 450008,China;2.Department of Pathology,Luohe Medical College,He'nan Province,Luohe 462000,China

Objective To compare the therapeutic efficacy and adverse reactions of chemotherapy of Oxaliplatin combined with Gimeracil or Capecitabine in the treatment of advanced gastric cancer in elderly patients.Methods 31 cases of patients were treated with Oxaliplatin combined with Gimeracil(SOX group,in 1st day,intravenous injection of 130 mg/m2Oxaliplatin for 2 hours;oral administration of 40 mg/m2Gimeracil twice a day for 14 days,repeated every 3 weeks);41 patients were given Oxaliplatin combined with Capecitabine (XELOX group,in 1st day,intravenous injection of 130 mg/m2Oxaliplatin for 2 hours;oral administration of 200 mg/m2Capecitabine twice a day for 14 days,repeated every 3 weeks).Results Total effective rate was 43.33%in the SOX group and 41.03%in the XELOX group,and were not significantly different between the two groups(P＞0.05);and there were no cases of hand-foot syndrome in SOX group,while hand-foot syndrome incidence rate was 17.07%in the XELOX group,and were significantly different between the two groups(P＜0.05);incidences of other side effects,such as leukopenia,anemia,fatigue,nausea,vomiting and liver toxicity,were not significantly different between the two groups(P＞0.05).Conclusion Oxaliplatin combined with Gimeracil or Capecitabine has similar treatment efficacy in the treatment of elderly patients with advanced gastric cancer.Oxaliplatin treatment generally has high incidence of hand-foot syndrome,but patients basically can tolerate the side effects.Fluorouracil can improve compliance of elderly patients and improve patients'quality of life.

Gastric cancer;Gimeracil;Capecitabine;Oxaliplatin

R735.7

A

1673-7210（2012）08（b）-0061-03

河南省衛生廳重點科技攻關項目（112102310257）。

呂慧芳（1980-），女，山西晉城人，博士，主治醫師；研究方向：消化系統腫瘤內科綜合治療。

陳小兵（1972-），男，河南伊川人，博士，副主任醫師。

2012-03-12 本文編輯：張瑜杰）