納米制劑在抗肝癌藥物中的應用分析

龔秋紅

（湖南食品藥品職業學院專業建設科，湖南 長沙 410014）

肝癌細胞多天生耐藥，常規全身給藥的化療方法療效不明顯但毒副作用大。納米制劑具有靶向、緩釋等特性，可以較好的解決這一難題[1,2]。納米制劑主動聚集于腫瘤區，使腫瘤組織處于較恒定的高濃度藥物環境中，從而更直接地殺傷癌細胞，有效地抑制種植性腫瘤的生長；由于藥物在短時間內主動富集于腫瘤部位，而非隨機彌散于全身，有望通過延緩藥物釋放速度，減慢其轉化為代謝物，從而減輕其毒性作用[3]。喜樹堿（CPT）是拓撲異構酶I（TOPO-I）抑制劑，羥喜樹堿（HCPT）是從喜樹堿基苯環A環中的10位-H由-OH取代合成，是從我國特有的珙桐科植物中提取的具有抗腫瘤活性的生物堿[4,5]。

1 資料與方法

1.1 材料

選用已建立原位肝腫瘤模型小鼠50只及異位種植瘤模型小鼠20只，雌雄兼用，10～12周齡，體質量24～34g，小鼠的一般情況（周齡，體質量，雌雄，生活習性等）均無明顯差異，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 取原位肝癌模型小鼠20只，隨機分成HCPT納米組和HCPT粉針組，每組10只，分別尾靜脈注射納米羥喜樹堿和羥喜樹堿粉針劑，給藥劑量5mg/kg。給藥后15min處死，分別測定小鼠血液、肝組織、肝腫瘤中藥物質量濃度。另取原位肝癌模型小鼠30只，隨機分成HCPT納米組、HCPT粉針組和空白對照組3組，每組10只，分別尾靜脈注射納米羥喜樹堿、粉針劑羥喜樹堿、生理鹽水。給藥劑量5mg/kg，每周第1和第4天給藥，給藥2周后分別測定小鼠血液、肝組織、肝腫瘤中藥物質量濃度。篩選20只生長良好，采用肝癌細胞（腫瘤直徑約0.5 cm）異位（右側肩胛部皮下）接種法制備的小鼠。隨機分為4組，給藥劑量5mg/kg，實驗組給予HCTP納米制劑；裸藥陽性對照組給予HCTP凍干粉針；納米載體組給予等量納米微球；空白對照組給予等量的生理鹽水。每周第1和第4天給藥，共給藥2周。于首次給藥后15d處死動物，稱體質量，解剖剝離瘤塊，稱瘤重。

1.2.2 統計學方法

實驗數據均以SPSSI3.0統計軟件進行統計學分析。計量資料數值用±s表示。采用2組獨立樣本t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

見表1～表3。

3 討 論

原發性肝癌是常見的消化系統惡性腫瘤之一，其中肝細胞癌占90%。我國是肝癌大國，也是全球肝癌發病率最高的國家，目前我國肝癌發病人數占全球的55%[6]，嚴重威脅我國人民健康。臨床上常用的抗肝癌藥物，其中絕大多數水溶性差，心臟毒性和骨髓抑制等副作用較明顯。因此，尋求一種具有靶向治療作用的制劑勢在必行。

納米制劑進入血液循環后，易與血漿蛋白、糖蛋白等結合，形成大分子物質，并被網狀內皮系統尤其是肝臟的庫普弗細胞所吞噬，增加肝臟藥物質量濃度，從而達到靶向治療的效果[7]。同時，由于腫瘤組織血運豐富，細胞吞噬能力強，納米制劑的靶向作用使其更容易識別腫瘤細胞，納米制劑在腫瘤組織中保持較高的藥物質量濃度，由于其同時具有控釋特性，其控釋模式開始表現為相對的爆發釋放，在其后相當一段時間內以較恒定的速度釋放[8]。藥物半衰期的延長，有利于提高作用于細胞周期S期的藥物療效，延長體內循環時間，產生特定肝腫瘤靶向作用[9]。而且，納米制劑在保證藥物作用的前提下，可減少給藥劑量，加之具有靶向輸送功能，因此有可能達到減輕或避免全身毒副反應的目的。

表1 尾靜脈注射2種劑型HCPT 15min后，小鼠血漿、肝臟組織及肝腫瘤中藥物質量濃度（μg/L，±s，n=10）

表1 尾靜脈注射2種劑型HCPT 15min后，小鼠血漿、肝臟組織及肝腫瘤中藥物質量濃度（μg/L，±s，n=10）

注：與粉針組比較，P＜0.05

組別 血漿藥物質量濃度 肝組織藥物質量濃度 肝腫瘤藥物質量濃度HCTP凍干粉針組 373.25±15.32 251.34±11.21 291.35±21.50 HCTP納米制劑組 623.32±21.12 3125.31±44.21 3312.41±22.40

表2 尾靜脈注射2種劑型HCPT 2周后，小鼠血漿、肝臟組織及肝腫瘤中藥物質量濃度（μg/L，±s，n=10）

表2 尾靜脈注射2種劑型HCPT 2周后，小鼠血漿、肝臟組織及肝腫瘤中藥物質量濃度（μg/L，±s，n=10）

注：與粉針組比較，P＜0.05

組別 血漿藥物質量濃度 肝組織藥物質量濃度 肝腫瘤藥物質量濃度HCTP凍干粉針組 1.05±0.08 2.73±0.53 2.82±1.02 HCTP納米制劑組 2.13±0.51 89.54±16.35 93.85±18.91

表3 體內腫瘤抑制實驗結果：各組腫瘤的重量

納米技術是近年來迅速發展起來的前沿科技領域，其在醫藥領域的發展必將引起醫療的革命。目前，納米醫藥技術的基礎理論及納米制劑的制備工藝尚處在體外細胞培養及動物實驗階段，因此對于納米技術在治療肝癌的研究還需做大量的工作。但是，納米醫藥技術在抗肝癌研究領域中所展現出的優越性預示著它在臨床治療肝癌中具有廣泛的和十分誘人的前景。

[1]吳孟超,沈鋒.肝癌研究的進展[J].中華實驗外科雜志,1999,6(4):481-482.

[2]秦仁義,裘法祖.納米生物技術在實驗外科的應用前景[J].中華實驗外科雜志,2003,20(9):773-775.

[3]Asif M,Arayne MS,Sultana N,et al. Fabrication Dfnanoparticles within polymeric pores for controlled release of drug[J].Pak J Pharm Sci,2006,19(1):73-84.

[4]沈潔,王青松,許向陽,等.喜樹堿類衍生物脂質體的研究進展[J].中國藥科大學學報,2007,38(4):380-384.

[5]方歡樂,陳衍斌.抗腫瘤藥物羥喜樹堿研究進展[J].陜西中醫學院學報,2006,29(4):11-14.

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[7]潘宏.羥喜樹堿國內臨床應用分析[J].中國藥師,2009,12(7):967-969.

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