他汀類藥物的應用分析

王惠玲

（廣州市第十二人民醫(yī)院，廣東 廣州 510620）

自從20個世紀80年代開始，他汀類藥物就已經成為臨床上首選的調脂藥物，并得到了廣泛的應用。他汀類藥物即羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，分為完全人工合成（如阿托伐他汀、氟伐他汀、羅伐他汀）和天然（如美伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他丁）兩種。這種藥物能夠通過中斷羥甲戊酸的代謝途徑，使細胞內膽固醇的合成量減少，反饋性地刺激膜表面LDL受體的活性和數量，進而降低血清中膽固醇的含量。除了調脂作用外，他汀類藥物的諸如抗炎、抗血栓、保護神經等許多臨床作用也都在臨床上得到了證實。但是和其他藥物一樣，他汀類藥物也會出現一些不良反應，比如橫紋肌溶解癥、肝毒性等，臨床上必須給予足夠的重視[1-4]。

1 他汀類藥物的調脂作用

近年來，由于人們生活飲食的不斷改善，患心腦血管病的人群處于不斷擴大的趨勢，而心腦血管疾病的主要病理基礎就是動脈粥樣硬化，動脈粥樣硬化與高膽固醇血癥又呈正相關的關系。目前，他汀類藥物是臨床最重要且最常用的調脂藥物，在CHD的治療中它不僅有降脂的功效，而且還能穩(wěn)定其中的粥樣斑塊，從而使粥樣斑塊逐漸的消退，同時血管的內皮功能也得到改善，達到減輕斑塊部位的炎性反應，降低血栓發(fā)病率的目的。由此可見，他汀類藥物是治療動脈粥樣硬化疾病的里程碑。另外，大量的研究表明他汀類藥物主要用于心肌梗死和血管重建等心血管疾病的發(fā)生，以及冠心病的預防，可以明顯地減少患者的病死率。

表2 目前國內常用的五種他汀類藥物的效力和藥理學的比較

1.1 他汀類藥物的降脂機制

主要包括：①該藥物進入人體以后發(fā)生水解反應，形成相對應的活性酸，從而抑制HMG-CoA還原酶的活性，阻斷HMCr-CoA的進一步轉化，使合成的內源性膽固醇數量減少，達到降低血清LDL和總膽固醇含量的目的。②由于HMG-CoA還原酶刺激肝臟內的低密度脂蛋白，使得低密度脂蛋白受體的密度增加，而該藥物能抑制這種情況的發(fā)生，消除血漿中的低密度脂蛋白。③低密度脂蛋白受體還能與VLDL相結合，加速VLDL的降解，使得VLDL含量降低，而VLDL又是合成TG的主要載體，進而導致TG的水平也在不斷降低。④直接影響VLDL的合成，而VLDL不僅是TG的載體，還是低密度脂蛋白的前體，從而使得TG和LDL的水平在不同程度上都有所降低。目前用于臨床的調脂藥物主要包括苯氧芳酸（貝特類藥物和纖維酸）、三羥基三甲戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶的抑制劑（他汀類藥物）、離子交換樹脂（膽汁酸合劑）、煙酸以及新藥膽固醇抑制劑-依澤替米貝（依折麥布）。

1.2 各種他汀類藥物調脂療效比較

目前國內在臨床上常用的他汀類藥物有五種制劑，他們各自的降脂效果和防治冠心病的作用可能有所不同，但在某種劑量范圍內，五種他汀類藥的降低總膽固醇、LDL-C和三酰甘油以及升高HDL-C的療效具可比性（表1）。同時，也發(fā)現他汀類藥物降低總膽固醇和LDL-C的作用雖與藥物劑量有相關性，但并非呈直線相關關系。當他汀類藥物的劑量增大1倍時，其降低總膽固醇的幅度僅增加5%，降低LDL-C的幅度增加7%（表2）。

2 他汀類藥物的其他功能

除了調脂的作用以外，他汀類藥物還能夠調節(jié)血栓的形成、細胞黏附、平滑肌的增值及抗炎等一系列作用。

2.1 調節(jié)內皮功能

內皮功能紊亂主要指的是機體內一氧化氮的含量少而引起的諸如高血壓、動脈粥樣硬化、糖尿病等疾病。他汀類藥物一方面能夠刺激內皮一氧化氮合成酶的合成來升高一氧化氮的含量，另一方面，它還能夠通過抑制細胞中生成超氧陰離子的數量減少一氧化氮的氧化，進而改善內皮細胞的功能和數量。

2.2 抗炎作用

動脈粥樣硬化的病變與炎癥有很大的關系，他汀類藥物能夠阻止炎癥細胞向發(fā)炎斑塊內德聚集，并制止相關蛋白的表達，降低單核細胞和血漿中腫瘤壞死因子的數量，達到抗炎效果。另外，他汀類藥物還能減輕一些由炎癥引發(fā)的機體自身的免疫反應。

2.3 促進血管的新生

研究表明骨髓的內皮細胞（EPCS）有利于新生血管的形成和內皮的修復，經大量的研究考證他汀類藥物能夠促進循環(huán)中EPCS的增殖以及遷移能力，從而促使新生血管的形成。他汀類藥物是通過蛋白酶AKT這一媒介來促進血管新生的，在正常含氧量或者是低氧條件下，低劑量的他汀類藥物不僅能有利于AKT內皮細胞的遷移，同時還能促進血管內皮生長因子（VEGF）的釋放，提高VEGF的活性，從而加快毛細血管的新生。

2.4 他汀類藥物抗心律失常作用

他汀類藥物有抗心律失常的功效。大量試驗證明他汀類藥物能夠降低植入型除顫器（ICD）的冠心病患者的房顫.室顫和室速的發(fā)生率。另外二級預防試驗顯示他汀類藥物還能降低致命性心律失常的發(fā)生率，這主要歸功于能夠降脂而減輕血管的負擔，同時多重效應對跨膜離子流還有直接影響。

3 他汀類藥物的不良反應

在調脂降脂的藥物中他汀類是首選。雖然大量的臨床試驗顯示他汀類藥物是比較安全的，但并不是完全沒有副作用，盡管其副作用很低。其不良反應主要表現為肝酶的異常以及肌肉毒性，極其嚴重重者加快橫紋肌的溶解，甚至急性腎功能的衰減從而導致死亡，輕微的不良反應主要表現為胃腸不適、失眠、頭痛等癥狀。這就要求相關部門必須密切監(jiān)測藥物的毒副作用。患者在長期服用他汀類藥物時要權衡效益和風險，在藥物的選擇和劑量的調度上要慎重考慮。

3.1 他汀類藥物對腎功能的影響

腎功能不完善的患者在使用他汀類藥物時，他們的血漿濃度可能增加，這就無意中增加了他們發(fā)生橫紋肌溶解癥等一些疾病的可能性。據資料顯示，沒一百萬個他汀類藥物使用者中可能有一例患者腎功能出現衰竭。最近新上市的瑞舒伐他汀當治療量在80m/d時，蛋白尿的發(fā)生率就會增加。一般情況下，當他汀類藥物的用藥量40m/d，它就不會引起蛋白尿、腎小球損傷、腎功能衰竭等腎功能疾病。

3.2 他汀類藥物與神經系統損傷

膽固醇是神經細胞的重要組成部分，他汀類藥物能降低膽固醇的含量，研究表明膽固醇含量的降低，出血性腦卒中有增加的趨勢，因此他汀類藥降脂是否會增加腦出血的發(fā)病率?這引起了人們的廣泛關注。然而，到目前為止，大量的臨床試驗已經證明他汀類藥能夠降低缺血性腦卒中，而出血性腦卒中不會增加。另外試驗證明他汀類藥物還能有效的預防癡呆或多發(fā)性硬化等神經系統疾病的發(fā)生。

4 總 結

總之，他汀類藥物在臨床上的抗炎、調脂、穩(wěn)定冠脈的斑塊和改善內皮等功能已經在臨床上得到了很好地證實，也已經被廣大的醫(yī)師和患者接受。但是，在肯定和推廣其應用的同時，我們也應該注意到它對人體神經、肌肉等的一些不良反應。相信隨著科學技術的發(fā)展和關于他汀類藥物的研究的深入，關于它的安全性和作用機制將進一步明確，他汀類藥物在臨床上的應用必將更加廣泛。

[1]王春雪,王擁軍.科學理解他汀類藥物預防缺血性卒中/短暫腦缺血發(fā)作的安全性[J].中華內科雜志,2007,46(6):525-526.

[2]Pork FK,Hulbert TE,Wolfe RA,et a1.Pre-dialysis blood pressureand mortality risk in a national sample of maintenance hemodialysis patients[J].Am J Kdenys,1999,33(5):507-517.

[3]22李文紅.HMG.COA還原酶抑制劑對預防癡呆有幫助[J].國外醫(yī)學內科分冊,2001,28(4):154.

[4]周永,糜漫天,朱俊東,等.洛伐他汀對MCF-7細胞增殖分化功能及細胞間隙連接細胞通訊的影響[J].癌癥,2003,22(3):257-261.