多西紫杉醇在局部晚期鼻咽癌同期放化療中的臨床應(yīng)用研究

秦繼勇,夏耀雄,蔣美萍,黃 華,丁 祥,李 嵐,李文輝

(昆明醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院,云南省腫瘤醫(yī)院腫瘤放射治療中心,云南昆明,650106)

研究表明[1-3],放化聯(lián)合治療局部晚期鼻咽癌可將5年總生存率提高6%,無事件生存率提高10%,而同期放化療對患者的增益作用最為肯定。本研究目標(biāo)是探索中國人對每周多西紫杉醇同期常規(guī)放療+后程適性放療所導(dǎo)致毒性的耐受能力,旨在評價多西紫杉醇劑量限制性毒性(DLT),并確定在此聯(lián)合治療模式下的最大耐受劑量(MTD),選擇最為有效的與放療相匹配的化療劑量、療程及2者結(jié)合時機(jī),達(dá)到化療藥物與放療的最佳組合,提高放化療療效及患者生存率,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2009年6月～2011年6月本院收治的10例患者,均為經(jīng)病理組織學(xué)確診為鼻咽低分化鱗癌局部晚期(Ⅲ/Ⅳa期)的初治患者。其中男7例,女3例,年齡 40～ 71歲,平均49.5歲;體力狀況評分標(biāo)準(zhǔn)(KPS)評分70～90分,平均83.0分;體重 51～82 kg,平均 63.7 kg;TNM分期為T3N1M0期2例,T3N2M0期3例,T4N0M0期2例,T4N2M0期2例,T4N3M0期1例;放療劑量36～72 Gy/18～36 F/25～55 D;化療藥物多西紫杉醇劑量為12.5 mg/(m2·周)3例,17.5 mg/(m2·周)5 例 ,22.5 mg/(m2·周)2 例 ;化療次數(shù)為3～8次,平均 5.6次。

1.2 方法

10例患者均采取常規(guī)放療+后程適形放射治療同期使用多西紫杉醇1次/周化療。多西紫杉醇劑量遞增方案:以12.5 mg/(m2·周)為起始劑量,每級遞增5 mg/(m2·周),放療開始時使用,1次/周,連用6～7次,直至放療結(jié)束,每位受試者只接受一個相應(yīng)劑量的治療,在用藥前12 h口服給予首劑地塞米松8 mg,然后每隔12 h給予1次,共 3次。直線加速器 6MV-X線、9～10 MeV電子線照射:①常規(guī)面頸聯(lián)合大野+下頸前切線野(DT 36～38 Gy),然后縮野改用面頸聯(lián)合縮野+上頸后區(qū)電子線野+下頸前切線野(照射至總量DT 50 Gy);②原發(fā)+亞臨床病灶區(qū)適形照射至DT68～70 Gy,雙側(cè)頸部淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移,全頸區(qū)域電子線照射至總量DT 60～70 Gy,有殘留者適當(dāng)補(bǔ)量殘留病灶縮野加量DT 6～8 Gy/3～4次(單側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,作患側(cè)全頸區(qū)域照射,給根治劑量;無轉(zhuǎn)移一側(cè)只作上半頸照射,給預(yù)防劑量DT 50～56 Gy/5～5.5周)。

1.3 觀察指標(biāo)

治療相關(guān)不良反應(yīng)按國際常見不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)(第3版)進(jìn)行分級,評價多西紫杉醇DLT,并確定在此聯(lián)合治療模式下的MTD。

2 結(jié) 果

12.5mg/(m2·w)劑量水平 3例中,1例出現(xiàn)Ⅲ級吞咽疼痛、放射皮膚炎14 d。17.5 mg/(m2·周)劑量水平5例中,1例71歲患者出現(xiàn)Ⅱ級口干、吞咽疼痛、食欲減退、惡心、嘔吐、乏力,致使放療中斷;1例出現(xiàn)Ⅲ級放射皮膚炎14 d。22.5 mg/(m2·周)劑量水平2例中,1例出現(xiàn)Ⅲ級食欲減退、黏膜損傷、吞咽疼痛、放射皮膚炎持續(xù)18 d;1例同期放化療3周后出現(xiàn)Ⅲ級黏膜損傷、吞咽疼痛,停化療后完成放療。全組治療期間未發(fā)現(xiàn)發(fā)熱、血壓及心律失常、肝腎功能異常的患者,血常規(guī)不良反應(yīng)較輕;8例患者同期放化療結(jié)束30 d后,鼻咽腫物臨床緩解率達(dá)100%,頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)臨床緩解率77.8%。見表1。

表1 局部晚期鼻咽癌放療同期化療觀察表(例)

3 討 論

目前,放療仍是局部晚期鼻咽癌的主要治療手段[4-5],但早期鼻咽癌癥狀不典型,患者就診時往往已處中晚期,單純放療效果并不理想,主要由于局部復(fù)發(fā)率、區(qū)域復(fù)發(fā)率及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率較高。近年來,同期放化療成為治療局部晚期鼻咽癌的新型手段。其優(yōu)勢在于:放化療效應(yīng)的疊加可提高腫瘤局部控制率;某些化療藥物具有放射增敏作用,可與放療形成協(xié)同作用;并可殺滅已存在的微小轉(zhuǎn)移病灶。目前,對于局部晚期鼻咽癌的最佳化療方案尚未有明確規(guī)定,但同期放化療在提高局部控制率、無轉(zhuǎn)移生存率以及延長無進(jìn)展生存期等方面顯示了不容忽視的作用[6-7]。

紫杉醇具有G2/M期細(xì)胞周期阻滯、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞再氧合的獨(dú)特放射增敏機(jī)制[8-9],還可抗腫瘤血管形成、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,與紫杉醇相比有更強(qiáng)的微管蛋白親和力,以及更長的細(xì)胞內(nèi)停留時間,因此對腫瘤細(xì)胞的破壞力更強(qiáng)[10-11]。國外研究[12]用多西紫杉醇加順鉑作為放療前的誘導(dǎo)性化療,提高了總緩解率(92%～100%),并降低了放療劑量以減輕局部不良反應(yīng)。

有研究表明[13],放療與多西紫杉醇聯(lián)合應(yīng)用,對人鼻咽癌細(xì)胞系CNE-1細(xì)胞生長受阻于放射敏感期G2+M期,2者呈相加作用,有明顯的放射增敏作用;而多西紫杉醇作用于CNE-1細(xì)胞后,不論是對G2+M期的阻滯作用還是對細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)作用,均是在去除藥物后18～24 h逐漸趨于明顯,其放射增敏效應(yīng)呈時間依賴性。臨床前期研究發(fā)現(xiàn)[14],紫杉醇聯(lián)合放射治療時,單純化療的大劑量長間隔治療模式效果欠佳,而應(yīng)采用1次/周的給藥模式,這是由于在一定范圍內(nèi),紫杉醇的抗腫瘤效應(yīng)與腫瘤細(xì)胞接觸藥物的時間成正比,而且其在較低的血藥濃度(10 ng/L)就可以發(fā)揮較強(qiáng)的細(xì)胞毒和放射增敏作用。

本臨床試驗(yàn)觀察到食欲減退、黏膜損傷、口咽吞咽疼痛、放射皮膚炎為主要劑量限制毒性反應(yīng),建議采取切實(shí)有效的預(yù)防措施,減輕各種副反應(yīng)的發(fā)生。由于本研究觀察的例數(shù)少,時間短,每周1次多西紫杉醇對局部晚期鼻咽癌同期放化療所導(dǎo)致的急性毒性、患者的治療依從性、最有效的化療藥物劑量選擇、與放療相匹配的化療療程、2者結(jié)合的時機(jī)及遠(yuǎn)期總生存率、無進(jìn)展生存率等方面,都期待進(jìn)一步探索及評價。

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