吸入氨曲南賴氨酸治療囊性纖維化肺假單胞菌感染

任艷麗

(鄭州大學附屬醫院藥劑科,河南鄭州,450052)

20年前的囊性纖維變性膜透性調節蛋白(CFTR)致病突變基因的發現,讓我們從病理生理學角度重新認識囊性纖維化(CF)[1-2]。它是一種罕見的常染色體隱性遺傳病。呼吸道感染是其發病主要癥狀,除此以外CF癥狀還可遍及全身,包括消化道疾病,性器官以及成長方面。對于CF患者治療方法主要著手基因調節、微生物抗生素治療、疾病早期干預以及肺移植等。現階段治療肺部感染主要以抗生素治療。現就30例CF患者的發病機制及治療方法予以綜述。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取1998年7月～2010年12月本院呼吸道囊性纖維化感染假單胞菌患者30名,隨機雙盲分為賴氨酸氨曲南組(AZLI組)與安慰劑對照組,年齡6～38歲,平均17.6歲。1秒鐘用力呼氣量(FEV1)預測值25%～75%,近期未使用銅綠假單胞菌抗生素或阿奇霉素治療。

1.2 方法

AZLI組吸入給藥75 mg氨曲南,52.5 mg水合賴氨酸(3次/d,28 d);安慰劑對照組噴霧給藥乳糖5 mg,用1 mL 0.17%的氯化鈉溶液稀釋,3次/d。每次治療前和治療后30 min用肺功能儀Knudson公式預測FEV1百分率;分別于治療中期14 d,療程結束28 d,檢測患者各方面指標。

1.3 觀察指標

主要觀察最終指標為患者呼吸系統癥狀改善程度,評估呼吸分數(CFQ-R)(0～100分,分數越高改善程度越高),第二終點指標包括住院時間、肺功能(FEV1)、痰銅綠假單胞菌(PA)密度、非呼吸系統CFQ-R量表改善,監測不良反應。疾病嚴重程度(中度/重度)用基線值表示:5分以上提示患者癥狀有所改善,0～5分提示病情變差,5分提示病情穩定沒有變化。如出現CF惡化情況均視為不良反應。

2 結 果

2.1 呼吸系統癥狀改善程度、肺功能、PA菌株抑制率評分

第14天～第28天治療期間,AZLI組CFQ-R呼吸評分、FEV1預測值有所下降但仍處于穩定水平;與安慰劑對照組比較,AZLI組平均CFQ-R呼吸、FEV1評分、痰PA密度有明顯改善。見表1。

表1 患者CFQ-R呼吸、FEV1評分、痰PA密度評分

2.2 CFQ-R評分

觀測到的飲食、情緒、健康感覺、呼吸系統癥狀、體力CFQ-R量表明顯改善。見表2。

表2 從治療初期至療程結束CFQ-R變化情況(0～28 d)

2.3 不良反應

CF患者不良反應輕微,有少數出現輕微頭痛、頭暈及胃腸道不良反應各1例(6.7%);一過性腹痛或腹瀉未可見,不良事件伴隨CF肺疾病癥狀,未出現CF惡化患者。

3 討 論

患者因有利于食物營養和消化的胰腺分泌受阻,會出現長期性營養不良;CFTR蛋白位于上皮細胞頂端細胞膜,它在呼吸道表面液體層(ASL)的調控中起重要作用。CFTR基因突變會引起ATP門控性Cl-分泌不足和Na+過量重吸收[3],ASL耗盡導致黏膜纖毛清除受損。黏膜下腺體產生大量呼吸道液體,黏膜下腺功能障礙被認為是CF的一個主要功能缺陷。其結果是損害宿主防御功能和慢性細菌性呼吸道感染。CF還存在過盛且不明原因的呼吸道炎癥反應應答。這種持續感染和炎癥導致持續性和不可逆轉性的肺部損傷。肺部感染,消化道吸收困難之外,還會導致不孕癥。

囊性纖維化(CF)是影響高加索人生命周期最常見的遺傳性疾病。在白人種族中發病率較高,中國人CF發病率少。盡管CF患者積極參與癥后改善,但目前此類病人的平均存活年齡只有40年。自50多年前首次被診斷以來,超過80%患者死于嚴重肺部感染以及其他相關慢性感染。CF肺部感染的一大特征為粘液清除受損導致氣道分泌物黏稠異常。CF跨膜調節功能紊亂導致黏液脫水、黏蛋白濃度的增加。黏蛋白濃度的增加反過來又促進黏液低氧水平環境,導致細菌生物膜形態轉型。感染呼吸道的分泌物中含有促炎細胞因子和蛋白酶,能破壞肺組織引起支氣管擴張發展。呼吸道清除用胸部物理治療,有人認為胸部物理治療仍然是CF患者治療的主要治療手段[4-8]。老年CF患者中,CF氣道最常見的病原體感染就是銅綠假單胞菌(PA)感染,這些感染與患者肺功能加速下降和死亡率增加密切相關[9-10]。CF患者呼吸道中最常見的病原體就是綠膿桿菌。對該病急性發作期抗生素選擇一般都針對這種病原體[11-12]。如今治療標準趨向于2種抗生素聯用,治療CF銅綠假單胞菌感染以增強治療活性并降低微生物耐藥選擇性。

吸入抗生素的主要作用是通過抑制或者根除慢性肺炎,預防慢性肺部感染改善肺功能。應用抗生素帶來的局部不良反應,如咳嗽、炎癥、過敏和長期使用出現抗生素耐藥[13-15]。唯一批準用于CF治療的吸入療法抗生素有粘菌素和妥布霉素,但隨著抗生素耐藥性的發展,需要引入其他新抗生素吸入劑型。近期多國多中心Ⅲ期研究發現,霧化吸入75 mg賴氨酸氨曲南安全高效,可反復使用并能明顯抑制CF患者肺部慢性綠膿桿菌感染[16]。且能顯著改善患者FEV1和降低患者痰液銅綠假單胞菌密度。老藥新劑型藥(氨曲南),用于治療慢性綠膿桿菌感染已被證明是有效的,它是目前治療CF患者感染的重要治療補充,賴氨酸氨曲南組病情出現惡化的時間即需重新吸入或靜注抗生素較對照組顯著延長。未來的研究策略在于賴氨酸氨曲南組是否與其他吸入抗生素聯合應用。其他一些藥物,如喹諾酮類和阿米卡量脂質體,也在研究吸入劑劑型。此外,上述研究表明,用賴氨酸氨曲南替代老藥策略可用于臨床,患者呼吸癥狀顯著改善,體內綠膿桿菌菌落形成顯著減少。

[1]Norez C,Noel S,Wilke M,et al.Rescue of functional delF508-CFT R channels in cystic fibrosis epithelial cells by the a-glucosidase inhibitor miglustat[J].FEBS Lett,2006,580(8):2081.

[2]PeterJ,Mogayzel,J,Patrick A F.Update in Cystic Fibrosis 2009[J].Am J Respir Crit Care Med,2010,181(6):539.

[3]Carter C J.Pathogen and autoantigen homologous regions within the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator(CFTR)protein suggest an autoimmune treatable component of cystic fibrosis[J].FEMS Immunol Med Microbiol,2011,62(2):197.

[4]Oermann C M,McCoy K A,Retsch-Bogart G Z,et al.Effect of multiple Aztreonam Lysine for Inhalation(AZLI)cycles on disease-related endpoints and safety in patients with cystic fibrosis(CF)and Pseudomonas aeruginosa(PA):interim analysis of 12 month data[J].J Cystic Fib,2008,7(suppl):S25.

[5]Retsch-Bogart G Z,Burns J L,Otto K L,et al.A phase 2 study of aztreonam lysine for inhalation to treat patients with cystic fibrosis and Pseudomonas aeruginosa infection[J].Pediatr Pulmonol,2008,43(1):47.

[6]Quittner A L,McCoy K,Montgomery B.Inhaled antibiotics to treat stable patients with cystic fibrosis and Pseudomonas aeruginosa(PA):measuring patient perception of symptom improvement[J].Pediatr Pulmonol,2007,42(4):301.

[7]Pamp S J,Gjermansen M,Johansen H K,et al.Tolerance to the antimicrobial peptide colistin in Pseudomonas aeruginosa biofilms is linked to metabolically active cells,and depends on the pmrand mexAB-oprM genes[J].Mol Microbiol,2008,68(1):223.

[8]Hoffmann N,Rasmussen T B,Jensen P ,et al.Novel mouse model of chronic Pseudomonas aeruginosa lung infection mimicking cystic fibrosis[J].Infect Immun,2005,73(4):2504.

[9]張 微,劉麗娟,馬秋霞.銅綠假單胞菌307株耐藥性分析[J].中國基層醫藥,2009,16(8):1507.

[10]李秀娟,靳桂明,董玉梅.老干部病區與其他病區銅綠假單胞菌對比分析[J].華南國防醫學雜志,2009,23(5):70.

[11]300株假單胞菌的分離及藥敏分析[J].貴陽醫學院學報,2005,30(5):457.

[12]Kolpen M,Hansen C R,Bjarnsholt T,et al.Polymorphonuclear leucocytes consume oxygen in sputum from chronic Pseudomonas aeruginosa pneumonia in cystic fibrosis[J].T horax,2010,65(1):57.

[13]Duff A J,Latchford G J.Inhaled medication and inhalation devices for lung disease in patients with cystic fibrosis:poor adherence and the need to address it[J].J Cyst Fibros,2010,9(6):455.

[14]郭彥言.銅綠假單胞菌對亞胺培南的耐藥機制探討[J].中國臨床保健雜志,2008,11(4):404.

[15]凌 云,葉初陽,何松彬,等.注射用克林霉素合并氨曲南治療社區獲得性肺炎臨床療效觀察[J].南方醫科大學學報,2008,28(7):1311.

[16]Saiman L,Anstead M,Mayer-Hamblett N,et al.AZ0004 Azithromycin Study Group:Effect of azithromycin on pulmonary function in patients with cystic fibrosis uninfected with Pseudomonas aeruginosa:a randomized controlled trial[J].JAMA,2010,303(17):1707.