高三尖杉酯堿與柔紅霉素在急性白血病治療中對心臟毒性的影響

1 資料與方法

1.1 一般資料

2007年7月～2010年10月本院收治的APL初診患者共55例,根據患者骨髓和外周血細胞形態、細胞組織化學染色、白血病細胞免疫表型分析、染色體核型分析、熒光原位雜交(FISH)、白血病相關基因等進行診斷分型。

所有APL患者隨機分為HHT治療組和DNR治療組。HHT組方案:維甲酸+HHT誘導治療、HHT+Ara-c±維甲酸鞏固治療3療程。DNR組方案:維甲酸+DNR誘導治療、DNR+Ara-c±維甲酸鞏固治療2療程,米托蒽醌+Ara-c±維甲酸鞏固治療1療程。誘導治療HHT劑量為 2 mg/(m2·d),用 7天;鞏固治療 2.5 mg/(m2·d),用6天。誘導治療DNR劑量45 mg/(m2·d)×3 d DNR 劑量 45 mg/(m2·d)用 3 d;Ara-c劑量 100 mg/(m2·d)d1-6 。

1.2 方法

所有患者化療前常規檢測心肌酶學(包括CK、CKMB、LDH、a-HBDH、AST)、心電圖和心臟彩色多普勒圖,患者經誘導緩解并鞏固治療2療程后復查心肌酶學、心電圖和心臟彩色多普勒。將兩組患者化療前后各項心臟功能指標加以比較,并對兩組患者加以比較。

2 結果

2.1 55例APL患者的臨床資料(見表1)

表1 APL患者HHT組和DNR組患者的臨床資料

2.2 心肌酶變化

DNR組患者化療后LDH、a-HBDH、AST出現了不同程度的下降,而CK、CKMB較前無明顯改變(見表2)。

表2 DNR組化療前后心肌酶學改變

HHT組患者化療后 LDH、a-HBDH、AST同樣出現了不同程度的下降,而CK、CKMB較前無明顯改變(見表3)。LDH、a-HBDH、AST的下降可能與腫瘤負荷下降有關。

表3 HHT組化療前后心肌酶學改變

2.3 心電圖變化情況

DNR組2例患者中出現ST-T改變,主要表現為ST短低平、下移,出現竇性心動過速 5例;HHT組3例出現ST-T改變,竇性心動過速4例。發生率均較低,兩組比較無明顯差異(P=0.758)。

2.4 心臟彩色超聲多普勒改變

2組患者均出現不同程度的左室射血分數的下降,其中DNR組患者化療前后左室射血分數改變無明顯差異,而HHT組患者化療前后左室射血分數下降有統計學意義(見表4)。DNR組患者中左室射血分數下降 10%以上者7例,占25%;HHT組患者中左室射血分數下降10%以上者8例,占29.6%;2組患者射血分數下降10%以上的患者比例相比較,無明顯統計學差異(P=0.749)

表4 DNR和HHT組患者化療前后左室射血分數比較(%)

4 討論

隨著醫學技術的發展,急性髓系白血病的療效得到顯著提高。在AML治療中蒽環類抗腫瘤藥物(如DNR)和高三尖杉酯堿(HHT)占據重要地位[1],其應用明顯提高了急性髓系白血病的療效,但伴隨而來的不良反應,尤其是心臟毒性限制了其在臨床上的廣泛應用。文獻報道,接受蒽環類藥物治療的兒童腫瘤患者,心臟相關死亡事件的風險是正常人群的5～8倍[2-3];但對于HHT在臨床應用過程中的心臟毒性目前未見報道。近期,作者正在隨機比較HHT和DNR為基礎的方案治療APL的療效,為比較DNR和HHT的心臟毒性奠定了基礎。

蒽環類藥物心臟毒性的發生機制可能與下列因素有關;自由基的作用;鐵離子代謝紊亂;蛋白質合成障礙[4-6]。其臨床表現分為3種類型:急性、慢性和遲發性。急性心肌毒性主要指在用藥過程中或用藥后1周內發生的心肌損傷、急性左心衰竭、心包-心肌炎綜合征,與藥物劑量無關,主要表現為短暫的心動過速、節律異常和非特異性心電圖改變,常可自行緩解,急性心力衰竭的報道罕見。慢性心肌損害主要為心肌細胞損傷和壞死使左室收縮功能下降導致心功能下降或心力衰竭,與劑量呈正相關。

研究表明:DNR累積劑量超過550 mg/m2時,發生心力衰竭的風險明顯提高[7]。需要指出的是,蒽環類藥物不存在絕對安全的用量,應在心臟保護與抗腫瘤療效間權衡利弊。遲發性心臟毒性為患者完成治療1年后出現左室結構和功能改變,并逐漸進展,最終導致心力衰竭,發生率與隨訪時間呈正相關[8]。本組患者中DNR組患者DNR累積劑量達到405 mg/m2。化療前后患者心肌酶學未見明顯升高,LDH、a-HBDH、AST水平反而下降(表2),可能與LDH、a-HBDH、AST并非心肌特異性指標,受多種因素(包括腫瘤)有關。患者初診時,腫瘤負荷較高,影響LDH、a-HBDH、AST水平;化療后腫瘤負荷明顯下降,LDH、a-HBDH、AST同樣也隨之下降。心電圖檢查:DNR組患者中出現ST-T改變的2例表現為:ST短低平、下移,出現竇性心動過速5例。心臟彩色超聲檢查發現對于患者心肌功能的影響主要表現在左心室射血分數的下降。雖然DNR組患者化療前后左心室射血分數比較未見明顯差異,追其原因可能與部分患者初診時存在貧血,發熱等癥狀導致心率增快,射血分數下降;化療后心率恢復正常,射血分數上升有關。但從數據中可以看到射血分數下降10%以上的患者占 25%,仍表明DNR對于患者心肌功能存在一定程度損害。

HHT是從三尖杉屬植物中提取的生物酯堿,為細胞周期非特異性藥物,對于G1、G2期細胞殺傷作用最強,其可使多聚核糖體解聚從而抑制真核細胞蛋白質的合成,也可抑制DNA的合成。臨床研究表明:HHT對AML、慢性粒細胞白血病(CML)及骨髓增生異常綜合征(MDS)等都有一定的作用[9]。其主要副作用為骨髓抑制、胃腸道反應、肝功能損害。心血管系統副作用常見為影響患者心律,一過性低血壓(1次劑量大于3 mg/m2時常見)及慢性心肌毒性[10]。HHT在臨床應用中對于心臟功能影響尚未見報道,本文分別從心肌酶、心電圖、心臟彩色超聲及與DNR的對比進一步描述HHT的心臟毒性。HHT組患者化療前后心肌酶變化與DNR組大致相同(詳見表3),未見明顯升高,LDH、a-HBDH、AST反而下降,考慮其原因可能與DNR組大致相同。心電圖改變:HHT組出現ST-T改變的3例,竇性心動過速4例,與DNR組患者比較無明顯差異(P=0.918)。HHT組患者化療前后左室射血分數比較,化療后左室射血分數與化療前比較存在差異(P=0.034)。左室射血分數下降10%以上的患者8例,占29.6%,但比較HHT組與DNR組患者左室射血分數下降 10%以上的比例,兩者無明顯差異。

從本組所有患者可以看出,DNR和HHT都具有不同程度的心臟毒性,主要表現在對心臟節律的影響和心肌損害。HHT對左室射血分數的影響稍大于DNR。提示我們對于出現心肌損害的患者,不僅應該謹慎應用DNR,對于HHT的應用更應慎重,應盡快了解HHT的最大累積劑量。在AML治療中,如何有效地監測心臟功能、及時控制藥物劑量是預防和減少藥物心臟毒性的重要措施。參照國內外標準,建議在每次化療之前應常規行心電圖、心肌酶譜及超聲心動圖等檢查,用于檢測患者的心臟功能,根據患者心臟功能和疾病情況考慮化療用藥,達到在取得最大治療效果的同時減少患者心臟損害。

[1]張之南,楊天楹,郝玉書.血液病學[M].人民衛生出版社,2005:1034.

[2]Green D M,Grigoriev Y A,Nan B,et al.Congective heart failure after treatment for Wilms′tumor:a report from the national W ＄ilms′Tumor Study Group.Clin Oncol,2001,19(7):1926.

[3]M athias R,Niel LT C,Henrik O.Late cardiac effects of anthracycline containing therapy for children acute lymphoblas-tic leukemia[J].Pediar blood cancer,2007,48:663.

[4]Ravi D,Das K S.Redox cycling of anthracyclines by thioredoxin system:increased superoxide generation and DNA damage[J].Cancer Chemother Pharmacol,2004,54(5):449.

[5]Horenstein M S,Vander H R S,L′ecuyer T J.Molecular basis of anthracycline-induced cardiotoxicity and its prevention[J].Mol Genet Metab,2000,71(1-2):436.

[6]Kremer L C,Van Dalen E C,Offringa M,et al.Antracycline induced clinical heartfailure in a cohort of 607 children,long term follow-up study[J].Clin Oncol,2001,19(1):191.

[7]Wouters K A,Kremer L C,Miller T L,et al.Protecting against anthracycline-induced myocardial damage:a review of the most promising strategies.Br J Haematol,2005,131(5):561.

[8]Lebrecht D,Setzar B,Ketel U P,et al.Time-dependent and tisse-specific accumulation of mtDNA and respiratory chain defect in chronic doxorubicin cardiomyopathy[J].Circulation,2003,108(19):2423.

[9]Zhou D C,Zittoun R,Marie J P,et al.Homoharringtonine:an effective new natural product in cancer chemotherapy[J].Bull Cancer,1995,82(12):987.

[10]Feldman E,Arlin Z,Ahmed T,et al.Homoharringtonine is safe and effective forpatients with acute myelogenous leukemia[J].Leukemia,1992,6(11):1185.