重組人白細胞介素2輔助治療復治肺結核的Meta分析

沈 紅,閔 銳,談 綺,解衛平,王 虹

(1.南京醫科大學第二附屬醫院呼吸內科,江蘇南京,210011;2.南京醫科大學第一附屬醫院呼吸內科,江蘇南京,210029)

復治肺結核已成為耐藥菌的主要群體,療效遠不如初治肺結核,給治療帶來極大的挑戰[1]。在傳統化療基礎上,加用免疫調節劑越來越得到大家認同[2]。重組白細胞介素2(recombinant human interleukin 2,rhIL-2)是免疫調節劑中輔助治療結核的二線藥物。國內外有不少輔助治療的研究,但療效評價不一,缺少對于復治肺結核的療效與安全性的系統評價。本研究旨在運用Meta分析方法探討輔助治療復治肺結核的療效、免疫學改變及安全性。

1 資料和方法

1.1 納入及排除標準

1.1.1 納入標準:納入公開發表的重組人白細胞介素2聯合抗結核藥物治療復治肺結核的隨機對照實驗(RCT)。

根據WHO結核指南及2001年肺結核診斷與治療指南,納入復治肺結核患者。

治療組皮下或肌肉注射重組白細胞介素2聯合抗結核藥物治療,對照組單純使用抗結核藥物。抗結核方案和療程均符合2001年肺結核診斷與治療指南。

結局指標:①細菌學檢查痰菌陰轉率,以連續2個月痰培養陰性且不再復陽為陰性標準。②X線檢查病灶吸收率(含顯吸和吸收)及空洞閉合率。③免疫學評價:測定T淋巴細胞亞群和血清可溶性白介素2受體(sIL-2R)治療前后測定值。④藥物不良反應 包括局部、全身及對其他重要臟器的不良反應。

1.1.2 排除標準:①孕婦和授乳者,吸毒、藥癮者。②初治肺結核。③有嚴重心、肝、腎疾患及糖尿病、精神病、癲癇、免疫變態反應性疾病。④近3個月使用過其它免疫抑制劑。⑤非對照實驗。⑥對生物制劑特別對IL-2過敏者。

1.2 資料檢索

以Interleukin 2(IL-2)、tuberculosis為關鍵詞檢索 PubMed(1990-2012)、Embase(1950-2012)和Cochrane Library臨床實驗數據庫(2012年第3期)。以白細胞介素2(或白介素2)、肺結核、免疫治療檢索中國期刊全文數據庫(CNKI)(1994-2012)、萬方醫學數據庫(1998-2012)、維普中文數據庫(1989-2012)和中國生物醫學文獻服務系統(1978-2012)。語種限中文和英文。

1.3 數據提取

由2個研究者獨立提取數據,并經核對,最后所有項目都達到一致。提取的數據包括:作者、雜志、發表時間、白介素 2用量和方法、化療方案、結局指標、不良反應等。

1.4 文獻質量評價

文獻質量評價采用Cochrane手冊5.0推薦的質量評價標準:①隨機方法是否正確;②是否實施分配方案隱藏;③是否采用盲法;④是否存在缺失數據所致偏倚;⑤是否存在選擇性報道所致偏倚;⑥基于結局指標的基線情況,是否具有良好的可比性。

1.5 統計學處理

采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.1進行Meta分析。計數資料用相對危險度(RR)、連續變量用標準化均分差(SMD),兩者均用95%可信區間(CI)表示。采用檢驗進行各亞組試驗結果間的異質性分析(檢驗水準α=0.1)。I2≤50%表示異質性可以接受,I2≥75%表示異質性明顯。當各研究之間同質時,采用固定效應模型合并分析;當出現統計學異質性,則用隨機效應模型合并分析。

2 結 果

2.1 納入研究的文獻特征及質量評價

通過檢索符合條件有9篇[3-11]。同一作者類似內容的多篇報道采用最全面的文獻或合并使用數據。文獻[3]采用隨機雙盲法,文獻[5]采用計算機隨機分組方法,文獻[9]為單雙日隨機法,五篇[6-8,10-11]提及隨機分組。僅文獻[4]未提及隨機方法。五篇文獻[3,5,7-9]報道了失訪和退出原因。總共病例為670例,除外退組病例,治療組334例,對照組323例。

2.2 臨床結果

2.2.1 細菌學檢查:納入中文期刊8篇,外文期刊1篇。各研究間存在統計學異質性(P=0.004,I2=65%),采用隨機效應模型,RR值1.26,95%CI(1.09,1.45),總體檢驗效能Z=3.21(P=0.001)。故可認為治療組痰菌陰轉率高于對照組。

2.2.2 X線檢查:①病灶吸收率,納入外文1篇,中文7篇。納入研究間存在統計學異質性(P=0.1,I2=42%),采用隨機效應模型,RR值1.07,95%CI(1.00,1.16),總體檢驗效能Z=1.86(P=0.06)。故可認為治療組病灶吸收率與對照組對比無明顯差別。②空洞閉合率,有7篇中文,各研究間無統計學異質性(P=0.47,I2=0%),采用固定效應模型,RR值1.61,95%CI(1.26,2.06),總體檢驗效能Z=3.82(P=0.0001)。故可認為治療組空洞閉合率高于對照組。

2.2.3 免疫學檢查:主要觀察T細胞亞群CD4、CD4/CD8和sIL-2R變化情況,有4篇文章納入,結果見表1。

表1 治療前后治療組與對照組T淋巴細胞亞群測定水平比較

2.3 不良反應

5篇[3,5,8,9,11]報道了不良反應,主要有:局部硬結、皮疹、發熱等,反應輕微,經對癥處理而消失,未影響治療。所有文獻均無嚴重過敏反應,及對血糖、血常規、心、肝、腎功能等均無不良反應。

2.4 發表性偏倚

雖然各研究方法存在一定的差異,但從漏斗圖來看,分布基本對稱,無明顯偏倚。

3 討 論

肺結核免疫學的重要特征是細胞介導的免疫功能異常,與 T淋巴細胞亞群變化密切相關。CD4T淋巴細胞是人類抗結核桿菌感染的最主要免疫調節細胞,CD4TH1分泌干擾素(IFN-γ)、IL-2,在免疫保護中產生重要作用[12]。肺結核患者外周血 TH1分泌因子下降,而 TH2反應增強[13]。尤其在復治、病情嚴重肺結核患者中細胞免疫功能受抑制更明顯[14]。故可通過IL-2增強TH1免疫反應來輔助治療肺結核。IL-2是機體細胞免疫的關鍵介質,誘導和活化細胞毒性T細胞(CTL)、自然殺傷細胞(NK)、淋巴因子激活的殺傷細胞(LAK)、B淋巴細胞增殖等。

本研究采用Meta對9篇文章進行分析,結果提示在化療基礎上,加用rhIL-2后,可提高肺結核患者的痰菌清除率、空洞閉合率。有部分研究提示能加速痰菌轉陰的速度[5,8]。痰菌轉陰與空洞閉合之間有一定關系,空洞閉合率越高,越利于痰菌的轉陰。在病灶吸收上,Meta結果提示治療6個月后的復治肺結核治療組和對照組相比無統計學意義。原因可能本研究選擇觀察指標是吸收率,其包括顯著吸收和吸收。一些研究發現rhIL-2提高病灶顯著吸收率[8],對于rhIL-2是否引起病灶吸收程度上差別,這有待大規模臨床實驗進一步研究。這些研究說明通過rhIL-2免疫輔助治療復治肺結核,能提高患者痰菌陰轉率,這與改善抗結核免疫反應有關。

IL-2受體主要有:血液中低親和力sIL-2R和淋巴細胞膜的mIL-2R。mIL-2R是激活淋巴細胞的主要標志,其a鏈成分脫落入血即為sIL-2R。sIL-2R增高則降低mIL-2R表達,且與mIL-2R受體競爭結合體液中IL-2,降低IL-2水平,減弱IL-2依賴的免疫應答,影響CD4T細胞增殖和活化加重免疫功能紊亂。因此sIL-2R是重要免疫抑制物。臨床研究證明肺結核患者血清中T淋巴細胞亞群 CD4、CD4/CD8降低,CD8、sIL-2R 明顯升高,在復治、有空洞、多肺野病灶患者中尤為明顯[14-15]。本研究納入文獻發現與對照組相比,使用rhIL-2能升高CD4、CD4/CD8,降低sIL-2R。推測升高的IL-2激活CD4T淋巴細胞增殖分化,增強CT L、NK、巨噬細胞的功能,同時 IL-2R表達增加,保護性免疫應答增強,殺滅結核抗菌,促進病人臨床癥狀改善。研究表明除少部分病人有局部不良反應和短暫、輕度發熱外,無嚴重不良反應。

納入本研究的文獻存在異質性,分析原因,主要有如下。首先復治肺結核有幾種類型,在耐藥性上,耐多藥結核免疫狀態與一般復治肺結核有較大區別。其次,各個研究使用rhIL-2的劑量和時間不同。再次,各個文獻化療方案和療程不一,重組白介素的來源也不盡相同。最后,免疫學測定方法和試劑不同,會導致測定數值偏倚。此外,本研究也存在一些局限性:①部分納入文獻對隨機化的詳情、分配隱藏、失訪等描述不清,未能實施盲法。②免疫學指標分析最好使用治療前后均數差,但收到文獻的限制,不能提取相應數據。③所選研究的觀測時間點不全一致,這很可能對分析結果造成影響。今后,期待高質量大樣本RCT,尤其對耐多藥肺結核(MDR-TB)的rhIL-2輔助治療的研究。

綜上所述,現有證據顯示rhIL-2能改善復治肺結核患者細胞免疫功能,增強化療效果,有助于痰菌轉陰和空洞閉合,減少傳染性,安全性高,可作為復治肺結核化療的輔助用藥。

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